Potiga

概述

商用名	Potiga	通用名	ezogabine
中文名	依佐加濱	批准時間	2011年
給藥途徑	口服	活性成分	EZOGABINE
分子式	C16H18FN3O2	分子量	303.331g/mol
批准文號	NDC0173-0812-59	用藥指導	HaoeyouHealthcare

2011年6月13日，美國FDA批准依佐加濱（ezogabine）片劑用於成人部分性癲癇發作的輔助治療，該藥是第一個治療癲癇的神經元鉀通道開放劑。

Potiga獲準用於局部癲癇發作，這是一種最常見類型癲癇。癲癇屬於腦部疾病，癲癇患者大腦中的神經細胞出現異常或活動過度。部分性發作癲癇僅影響大腦有限或局部區域，但會擴散到大腦的其它部分。癲癇發作可引起廣泛症狀，包括重複的肢體運動（痙攣）、行為異常、意識喪失和抽搐。

使用現有的治療手段約有三分之一癲癇患者病情無法獲得滿意控制，因此能為患者提供多種治療選擇就顯得十分重要。也就是說本品對癲癇症狀未能獲得控制的患者帶來了希望。
Potiga是首個神經元鉀通道開放製劑。美國食品和藥品監督管理局批准抗驚厥藥Potiga(ezogabine)作為癲癇患者局部癲癇的輔助用藥，其活性成分於今年3月份獲得歐洲藥品管理局的批准，將於年底進入美國市場。癲癇患者有復發癲癇傾向，由突發腦電活動誘發，導致大腦超負荷。腦細胞間的信息傳播系統出現短暫紊亂。局部癲癇僅影響大腦部分區域，但可傳導至大腦其他部位。

適應症和用途

POTIGA是一種鈣通道開放劑適用在年齡18歲和以上患者作為部分發作的癲癇發作的輔助治療

劑型和規格

片，50mg、200mg、300mg和400mg

用法用量

1.每天分3次給藥，有或無食物。
2.初始劑量應是100mg每天3次(300mg/天)共1周。
3.通過增加劑量在每周間隔不超過150mg/天遞增調整至維持劑量。
4.最佳化有效劑量間200mg每天3次(600mg/天)至400mg每天3次(1,200mg/天)。
5.在對照臨床試驗中，400mg每天3次(1,200mg/天)與300mg每天3次(900mg/天)比較顯示有限的改善，增加不良反應和終止藥物。
6.當終止POTIGA時，逐漸減低劑量跨越時期至少3周。
7.對老年人患者和有中度至嚴重腎或肝受損患者許亞萍調整劑量。

禁忌證

無

不良反應

最常見不良反應(發生率≥4%和接近安慰劑2倍)為頭暈，嗜睡，疲乏，混亂狀態，眩暈，震顫，異常協調,復視，注意障礙，記憶障礙，虛弱，視力模糊，步態不穩，失語症，構音障礙，和平衡障礙。

藥物相互作用

1.Ezogabine血漿水平可能減低通過同時給予苯妥英[phenytoin]或卡馬西平[carbamazepine]。當添加苯妥英或卡馬西平時應考慮增加POTIGA劑量。
2.Ezogabine的N-乙醯代謝物可能抑制地高辛的腎清除率，一種P-糖蛋白底物。監視地高辛水平。

特殊人群中使用

妊娠：根據動物資料，可能致胎兒危害。可得到妊娠註冊。
兒童使用：尚未確定18歲以下患者中安全性和有效性。

注意事項

1.尿瀦留：應仔細監視患者泌尿症狀。
2.神經精神症狀：監視混亂狀態，精神病症狀，和幻覺。
3.眩暈和嗜睡：監視眩暈和嗜睡。
4.QT延長：同時服用已知增加QT間隔藥物或有某些心臟情況患者中應監視QT間隔。
5.自殺行為和觀念：監視自殺想法和行為。

如何購買

美國好醫友連鎖藥房提供專科藥物、處方藥物、非處方藥物、藥物配置、藥物注射以及各類非住院患者的藥物分發、諮詢、配送等各項服務。美國是醫藥分開的國家，藥房全部實行嚴格的處方藥與非處方藥分類管理。對處方藥的銷售，必須憑美國醫生（電子/紙質）處方。如今國內患者可以依託科技，實現遠程的病歷互動，由美國醫生根據患者病情開具電子處方，以正規渠道在美國藥房購買到處方藥。

藥理作用

在傳統的MES(最大電休克驚厥)試驗中,給小鼠和大鼠腹腔注射retigabine後採用超大電流刺激,本品表現出有效的抗驚厥作用,其ED50分別為9.3和5.1mg.kg-1,且經口給予本品也可產生同樣療效,表明本品具良好的系統生物利用度。一系列的小鼠試驗顯示,本品還可有效拮抗化學誘導的癲癇發作,如可劑量依賴性地抑制皮下注射戊四氮和印防己病毒所致陣攣性驚厥,ED50分別為13.5和18.6mg.kg-1；緩解側腦室注射N2甲基2D-天冬氨酸(NMDA,3μg/5μL或012μg/5μL)所致強直性前肢伸展或陣攣性癲癇；但未見其對皮下注射荷包牡丹鹼和士的寧達30mg.kg-1誘導的癲癇發作產生拮抗作用。　
常用的人類複雜性部分發作型癲癇預防模型——杏仁核電點燃局灶性癲癇大鼠模型試驗顯示,經口和腹腔注射給藥後,本品能極為有效地產生劑量依賴性抗驚厥作用,即在低劑量[0.01(ip)和0.1(po)mg.kg-1]下可顯著增加後放電閾值,且在高劑量[2.5～5(ip)和10～15(po)mg.kg-1]下還會影響模型大鼠的其他癲癇發作參數,如發作的嚴重度和持續時程以及後放電時程；在015mg.kg-1(ip)劑量下可顯著抑制杏仁核點燃性癲癇發作,但0.1和1mg.kg-1(ip)劑量下無效。
最初有關本品抗驚厥作用機制的研究顯示,本品可阻斷鈉和鈣電流,增強神經元細胞中GABA所誘導的電流。另有研究顯示,本品可較其他對照化合物更有效地逆轉4-氨基吡啶誘導海馬腦片區過度興奮和癲癇樣放電的作用,並致海馬腦片中新合成的GABA量增加。最新研究表明,本品為一種神經元鉀通道開放劑和GABA增強劑,可降低神經元興奮性。由此可見,本品的抗驚厥作用具有多重機制。而目前大多數抗癲癇藥物均是作用於鈉和鈣通道或不同的GABA受體。

藥動學與毒性

在大鼠和犬中進行的藥動學試驗顯示,由於缺乏廣泛的首過效應,retigabine單劑量經口給藥,即可達到較高的血藥濃度和較低的血漿藥物清除率,且在犬體內終末半衰期較長；大鼠間的藥動學個體差異小；在犬體內,本品的血漿蛋白結合率較低,足以避免其與具高蛋白結合率藥物發生相互作用。　
在大鼠和犬實驗中,未觀察到本品具有任何急性和亞慢性毒性作用,也未見有遺傳毒性作用。臨床研究　在一項大規模的Ⅱ期臨床試驗中,受試患者被分成4組,分別接受retigabine600、900和1200mg.d-1及安慰劑的治療。結果,4組受試患者每月癲癇發作率中值分別減少23%、29%、35%及13%,可見本品兩高劑量組的療效明顯高於安慰組。在73名部分發作型癲癇患者中進行的一項隨機臨床試驗比較了本品3種給藥方案的安全性:所有受試者最初均接受劑量為300mg.d-1的本品治療,隨後治療劑量逐漸遞增至目標劑量1200mg.d-1,其中劑量快速遞增組、中速遞增組和慢速遞增組分別於第13、25和42天后達到目標劑量。結果,各組中因不良反應而退出治療的受試者分別為43.5%、31.8%和13.0%。　
在另一項雙盲、隨機臨床試驗中,399名頑固性部分發作型癲癇患者分別接受安慰劑和本品(200、300或400mg,tid)治療,且均同時合用其他抗癲癇藥物,結果總共有220名受試者完成試驗,並參加了接下來的延長期開標記試驗。在開標記試驗中,受試者同時接受本品(300mg,tid；隨後劑量減少或增至最大劑量1200mg.d-1)和其他抗癲癇藥物的聯合治療。到開標記試驗結束時,與治療前相比,受試者每月總的部分發作頻次下降率中值為48.3%；在第3和6個月,主要因中樞神經系統不良反應而退出試驗的受試者分別為8%和18%。　
葛蘭素史克/Valeant製藥公司最近已在歐美遞交了retigabine用於輔助治療部分發作型癲癇的上市申請,該上市申請是基於兩項關鍵性Ⅲ期臨床試驗。其中一項名為RESTORE1的試驗涉及306名頑固性部分發作型癲癇患者,受試者在使用一種其他抗癲癇藥物的同時,分別接受本品(1200mg,tid)或安慰劑治療；而另一項RESTORE2試驗中,1000多名受試患者在接受正常的抗癲癇藥物治療的同時,也分別服用本品600、900mg或安慰劑。結果,兩項試驗均達到了其共同的主要終點考察指標預期,即本品受試患者28天總的部分與作頻次減少28%～40%(安慰劑組為16%)以及療效反應率(28天發作頻次減少50%以上的受試者比例)達39%～47%(安慰劑組為19%)；常見不良反應包括頭暈、疲勞、精神恍惚、眩暈、震顫、協調性異常、復視、注意障礙、虛弱和視力模糊。　
此外,目前本品用於治療皰疹後神經痛的Ⅱ期臨床試驗也在進行中。

臨床試驗

在3個多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照研究在1239成人患者局部發作的輔助治療功效的Potiga成立。主要終點包括在雙盲治療階段的基線發作頻率的百分比變化。
參加研究的患者有部分癲癇發作W/W/O二級概括和1至3伴隨抗癲癇藥物，W/W/O伴隨刺激迷走神經沒有得到充分控制。超過75%的患者服用2個或更多伴隨抗癲癇藥物。在為期8周的基線期，患者沒有發作的時間超過3至4周，平均每28天至少有4個部分發作。癲癇的平均時間為22年。橫跨3項研究中，中位數基線發作頻率從每月8日至12緝獲。統計學意義的標準是P<0.05；
患者被隨機600mg/day，900mg/day，或1200毫克/天，每3劑量相等的總日常維護劑量。在滴定所有3個研究階段，治療開始300mg/day增長目標維持劑量150mg劑量每周遞增。600mg/day劑量（研究1）與Potiga觀察統計學顯著的效果，在900mg/day（研究1和3），並在1200毫克/天（研究2和3）中位數在28%減少-一天發作頻率（基線雙盲階段）相比，在所有3項研究的安慰劑。