《PTEN-端粒互作調控卵巢衰老機制研究》是依託杭州師範大學，由酈莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PTEN-端粒互作調控卵巢衰老機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：酈莉
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
卵巢早衰（POA）會引起不孕、絕經甚至卵巢癌。體內激素紊亂（如雌二醇缺乏）會導致POA，但POA發生的分子機理目前仍不清楚。最近研究發現，腫瘤抑制因子—同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）在抑制卵巢卵泡形成和排卵中發揮重要作用。PTEN是如何抑制卵泡激活，它的下游效應分子有哪些，這些問題我們還沒有答案。我們最近發現，PTEN能夠直接抑制卵巢卵泡中顆粒細胞的端粒酶活性，而端粒酶是一種能夠維持細胞染色體末端（端粒）長度的酶，表明PTEN對卵巢功能抑制作用很有可能是通過抑制端粒酶以及端粒重塑這一機制。我們推測，端粒重塑在控制卵巢卵泡形成和細胞衰老中可能起核心作用，並且這一過程受雌二醇和PTEN雙重調節。我們將進一步探討PTEN對端粒酶及端粒重塑的機理，並使用Aromatase（雌激素合成酶）基因敲除小鼠，研究雌激素缺乏對PTEN和端粒引起卵巢顆粒細胞衰老及卵巢早衰的作用機制。
結題摘要
l卵巢早衰（POA）會引起不孕、絕經甚至卵巢癌，但具體分子機制目前尚不明確。端粒酶可以維持端粒長度，並有效防止細胞衰老發生。在分化的細胞中，端粒酶活性一般被抑制，但在卵巢顆粒細胞以及卵泡中卻有端粒酶的表達。最近越來越多的證據表明端粒酶和卵巢衰老相關。本研究主要關注端粒酶催化亞單位Tert敲除對小鼠生育能力，卵巢形態結構，顆粒細胞衰老的影響以及端粒酶在顆粒細胞中的調節靶點。我們發現，端粒酶敲除顯著降低小鼠的生育能力和卵巢中始基卵泡的儲備量以及發育中卵泡的數量，並且端粒酶敲除加劇卵巢顆粒細胞的衰老，我們分析，端粒酶可能通過調節激素分泌，激素代謝以及顆粒細胞增殖衰老等方面調節卵巢的功能。了解這些將為端粒酶失調導致的卵巢衰老或者功能障礙相關疾病的治療提供理論基礎。同時，有報導指出卵巢顆粒細胞中的內質網應激狀態（ERS）和未摺疊蛋白反應（UPR）在卵泡發育成熟，特別是在卵泡閉鎖過程中有一定調節作用，但具體的調節機制尚不明確。而肌醇必需酶Ire1α作為目前報導的唯一一個同時具有激酶和核酸內切酶活性的蛋白，在ERS和UPR反應所涉及的通路中具有重要的調節作用。因此我們也試圖挖掘顆粒細胞中Ire1α在小鼠卵巢衰老中起到的作用。結果顯示，Ire1α敲除對小鼠生育率和始基卵泡數目有一定的影響，在5-7個月時，小鼠生育仔數的眾數略微下降；在小鼠6個月時小鼠卵巢內始基卵泡數目也有稍許下降；同時，Ire1α敲除增加了卵巢內顆粒細胞的凋亡率。因此，我們推測在卵泡發育和成熟，以及卵泡閉鎖過程中顆粒細胞的凋亡有可能部分通過Ire1α介導。我們希望通過了解顆粒細胞中的ERS和UPR在卵巢衰老中的分子機制，為延遲卵巢衰老預防卵巢早衰提供了一定的理論基礎。
