POU4F2和ISL1轉錄因子在青光眼中的保護功能

《POU4F2和ISL1轉錄因子在青光眼中的保護功能》是依託杭州師範大學，由甘霖擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：POU4F2和ISL1轉錄因子在青光眼中的保護功能
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：甘霖
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

包括青光眼在內的視神經疾病是視弱及失明的最主要病因之一，這類視神經疾病都是由於視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）死亡及其神經纖維缺失而產生。視神經疾病的病因比較複雜，受多種遺傳及環境因素的影響。 我們過去的研究表明Pou4f2和Isl1轉錄因子在RGCs的早期發育及存活過程中起著關鍵作用；我們同時還發現Pou4f2和Isl1的表達在RGCs喪失起始前均下調，提示Pou4f2和Isl1可能為成體RGCs存活所必需，下調Pou4f2和（或）Isl1的表達將誘發RGCs的凋亡。本項目擬採用轉基因與基因敲除小鼠及青光眼小鼠模型，在已明確Pou4f2和Isl1對RGCs的存活有作用的基礎上，進一步研究小鼠青光眼模型中Pou4f2和Isl1表達改變對RGCs生存的影響，探索青光眼中RGCs損傷的機制，為此類眼病的預防、早期診斷和基因治療奠定基礎。

結題摘要

青光眼是全球第二大不可逆性的致盲眼病，包括青光眼在內的視神經疾病是視弱及失明的最主要病因之一，這類視神經疾病都是由於視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）死亡及其神經纖維缺失而產生。但迄今為止，小鼠青光眼模型及轉基因與基因敲除技術在轉錄因子對RGCs影響的研究，及在轉錄因子作為青光眼早期診斷基因和治療的靶向基因的研究甚少。我們及其他研究者已發現Pou4f2和Isl1轉錄因子在RGCs的存活和發育中起著至關重要的作用。本項目擬採用轉基因與基因敲除小鼠及小鼠青光眼模型，在已明確Pou4f2和Isl1對RGCs正常發育、存活有作用的基礎上，進一步研究小鼠青光眼模型中Pou4f2和Isl1表達的改變對RGCs存活的影響，探索青光眼發生過程中RGCs的損傷機制，以為此類眼病的預防、早期診斷和基因治療提供理論依據。我們在研究開展中發現Pou4f2和Isl1並未在青光眼眼模型中對RGCs有保護作用，故隨後我們探索了其他轉錄因子在青光眼RGCs損傷的機制中的作用，並發現潛在因子sox4和sox11。在隨後的研究中，我們首先條件性在小鼠視網膜中敲除Sox4,Sox11及Sox4和Sox11。Sox4或Sox11的單基因敲除分別導致部分視網膜神經節細胞的減少；然而，Sox4/Sox11的雙敲除卻導致視網膜神經節細胞完全喪失，從而證實的Sox4和Sox11的功能冗餘，共同調節早期胚胎階段視網膜神經節細胞的產生，並在視網膜神經節細胞在胚胎髮育後期階段的生存以及青光眼RGCs損傷機制中發揮作用。這項研究闡明了Sox4和Sox11是RGCs發育必不可少的基因，增進了我們對RGCs分化和視網膜發育調控網路的理解，對視神經發育和RGCs再生研究有重要的促進作用。