PMP22介導的足細胞骨架重構在FSGS發病中的作用研究

《PMP22介導的足細胞骨架重構在FSGS發病中的作用研究》是依託深圳大學，由程媛擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：PMP22介導的足細胞骨架重構在FSGS發病中的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：程媛
• 依託單位：深圳大學

項目摘要

FSGS是一種典型的足細胞病，針對參與足細胞損傷過程分子的靶向治療為FSGS的診治開闢了一個新領域。PMP22廣泛表達於包括腎臟在內的全身組織，其表達的異常增多可導致腓骨肌萎縮症（CMT），CMT患者可合併有FSGS，提示兩種疾病可能存在共同的分子機制。我們預實驗發現：在原發性FSGS的腎小球中PMP22的表達明顯增加；在足細胞中過表達PMP22，ITGA3的表達出現明顯下降，足細胞F-actin的絲狀結構消失，但作用機制未明。由此，我們首次提出FSGS發病中的新機制：PMP22可以負調控ITGA3，PMP22表達的增加使ITGA3的表達下降，引起足細胞骨架失穩。本課題擬進一步證實PMP22的表達異常與FSGS的關係；深入揭示PMP22對ITGA3基因表達轉錄的調控機制；在細胞和動物模型中，證實PMP22對足細胞功能損傷作用，為FSGS的治療提供新的靶點。

結題摘要

PMP22廣泛表達於包括腎臟在內的全身組織，其表達的異常增多可導致腓骨肌萎縮症（CMT），CMT患者可合併有FSGS，提示兩種疾病可能存在共同的分子機制。先前的研究發現：在原發性FSGS的腎小球中PMP22的表達明顯增加；在足細胞中過表達PMP22，ITGA3的表達出現明顯下降，足細胞F-actin的絲狀結構消失，但作用機制未明。本研究首先在臨床患者的腎穿病理切片上檢測了PMP22的表達情況，並與臨床指標進行相關性分析，發現PMP22不僅在FSGS患者中表達升高，還在MN，IgAN，MCD患者中均有表達增加，提示在腎損傷時PMP22表達升高。初步分析提示損傷程度與PMP22水平呈正相關。體外實驗部分，發現相比腎癌患者癌旁組織， ITGA3的表達在FSGS患者中明顯下調。我們又在足細胞中過表達PMP22，RT-PCR結果顯示，ITGA3的表達表達出現了明顯的下降。螢光素酶報告基因分析結果顯示，PMP22可以負調控ITGA3 的轉錄活性。本課題組利用鹽敏感大鼠建立腎臟損傷模型，在模型動物中證實腎臟損傷後PMP22表達下調。本課題組參考文獻中做法，設計組裝了給藥裝置進行包膜下給藥。在Alzet 植入式膠囊滲透壓泵後連線管道裝置，膠囊泵位於動物背部皮下，末端導管置於腎包膜下，膠囊泵持續釋放藥物，可以達到干預的效果。發現下調PMP22後，大鼠蛋白尿，腎小球損傷評分無差異，但大鼠腎臟纖維化程度減輕。上述工作得到PMP22的表達與FSGS患者腎小球損傷的相關性證據，揭示了PMP22在腎臟損傷中的重要作用，初步證實證實PMP22下調integrin alpha 3（ITGA3）引起足細胞骨架的破壞，研究結果需進一步證實。 上述工作發表SCI論文1篇，受邀在世界性學術會議上做口頭報告1次。