《PKCδ及下游靶分子介導放療後腫瘤再增殖》是依託上海交通大學，由程進擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PKCδ及下游靶分子介導放療後腫瘤再增殖
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：程進
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤再增殖是指放化療後殘存的腫瘤細胞生長形成新的腫瘤的過程。課題組前期研究發現放化療所致凋亡細胞可通過caspase 3-iPLA2-AA-PGE2通路刺激殘存腫瘤細胞增殖。本人最近的研究發現放療所致瀕死腫瘤細胞中激活的caspase 3還可激活PKCδ，後者可增加Akt磷酸化。抑制PKCδ活性可在體內外顯著抑制腫瘤再增殖！然而PKCδ是通過哪些下游分子調控腫瘤再增殖並不清楚。鑒於PI3K/Akt/mTOR通路可上調HIF1α促進VEGF生成，我們構想瀕死腫瘤細胞可能存在caspase 3-PKCδ-PI3K/Akt/mTOR-HIF1α-VEGF通路，並與腫瘤細胞再增殖有關。我們擬在前期製備的PKCδ顯性負性突變體細胞及裸鼠模型的基礎上，研究PI3K/Akt/mTOR-HIF1α-VEGF與PKCδ及腫瘤再增殖的關係，為闡明腫瘤再增殖的分子機制提供新的實驗證據。
結題摘要
腫瘤再增殖是指放化療後殘存的腫瘤細胞生長形成新的腫瘤的過程。課題組前期研究發現放化療所致凋亡細胞可通過caspase-3/iPLA2/AA/PGE2通路刺激殘存腫瘤細胞增殖。本人前期研究中發現放療所致瀕死腫瘤細胞中激活的caspase-3可激活PKCδ，抑制PKCδ活性可顯著抑制體外和體內腫瘤再增殖。然而PKCδ調控腫瘤再增殖的機制目前尚不清楚。文獻報導PKCδ的激活可激活Akt；Akt的激活被報導可上調HIF1α的表達進而促進VEGF的生成；而VEGF被大量的文獻報導可直接刺激腫瘤細胞增殖。因此，我們構想瀕死腫瘤細胞中可能存在caspase-3/PKCδ/Akt/HIF1α/VEGF通路參與調控腫瘤細胞再增殖。本研究中我們成功建立結直腸癌細胞體外和體內腫瘤再增殖模型，明確了放療後瀕死結直腸癌細胞在體外和體內均可顯著刺激腫瘤再增殖；同時，我們證實caspase-3和caspase-7可促進PKCδ的切割激活來刺激腫瘤再增殖。caspase-3/PKCδ通路進一步促進Akt的激活，且Akt的激活也與腫瘤再增殖相關。瀕死細胞最終通過caspase-3/PKCδ/Akt通路來調控VEGF-A的分泌（不依賴HIF1α），進而刺激腫瘤再增殖。最後，我們還發現PKCδ的核轉移增多與結直腸癌腫瘤病人的預後顯著負相關。綜上，我們證實了caspase-3/PKCδ/Akt/VEGF-A信號通路在腫瘤再增殖中起關鍵的正向調控作用；另外，PKCδ核轉移增多與腫瘤病人的預後顯著負相關。這條新發現的caspase-3/PKCδ/Akt/VEGF-A信號通路有潛力作為干預放療後腫瘤再增殖的靶點，同時，PKCδ的核轉移增多有可能是預測結直腸癌病人預後的一個新的生物標誌物。 項目成果論文已投稿於《Clinical Cancer Research》（IF：10.199，返修中）。
