《PGC-1α的特異泛肽化酶 —— RNF34對肝臟糖代謝的調控作用》是依託上海交通大學，由魏平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PGC-1α的特異泛肽化酶 —— RNF34對肝臟糖代謝的調控作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：魏平
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉錄輔激活因子PGC-1α是能量代謝的重要調控因子。此前，我們已證明RNF34是PGC-1α的特異泛肽化酶，通過促進PGC-1α蛋白的降解，負性調節褐色脂肪細胞代謝。但是RNF34是否通過促進PGC-1α降解來影響肝臟糖代謝，還很不清楚。我們發現在肝細胞培養中過表達RNF34降低PGC-1α的靶基因表達和葡萄糖生成；通過尾靜脈注射腺病毒在小鼠肝臟中過表達RNF34，使小鼠空腹血糖水平降低。該表現型與肝臟中PGC-1α knockdown小鼠模型極為相似。我們下一步將通過RNF34的肝臟特異knockdown小鼠來進一步研究內源性RNF34在小鼠體內肝臟糖代謝中的作用，並探討在肝臟中調節RNF34介導的PGC-1α蛋白降解的信號通路。本研究有望揭示RNF34在肝臟糖代謝中的生理和病理作用，這有助於更加深入理解在肝臟中調控PGC-1α功能的分子網路，有望為糖尿病的治療開闢新的途徑。
結題摘要
轉錄輔激活因子PGC-1α是能量代謝及線粒體生成的重要調控因子。此前，我們已在哺乳細胞水平上證明RNF34是PGC-1α的特異泛肽化酶，通過促進PGC-1α蛋白的降解，負性調節褐色脂肪細胞代謝。但是RNF34在各組織中的生理意義還很不清楚。本研究通過生化實驗證明果蠅RNF34也是果蠅PGC-1的泛肽化酶並促進果蠅PGC-1蛋白的降解。肌肉組織特異knockdown dRNF34與對照組相比,果蠅肌肉組織線粒體生成增加，果蠅負趨地性爬行運動速度較對照組加快，運動耐力增加。胰島素敏感性增強。在高脂飲食狀態下肌肉組織特異knockdown dRNF34的果蠅其腹部甘油三酯的含量降低，在肌肉組織中knockdown dRNF34的同時knockdown dPGC-1，使在肌肉組織特異knockdown dRNF34的表現型消失。說明肌肉組織特異knockdown dRNF34的表現型是由dPGC-1所介導的。本研究表明在肌肉組織中抑制RNF34的表達有可能成為治療肌少症及衰老相關代謝性疾病的新的藥物靶點。 另外, 本項目還對神經系統疾病病理機制行了探索。TDP-43和FUS是ALS的兩個重要致病基因。本研究發現TDP-43敲除果蠅壽命缺陷可被表達細胞膜骨架關鍵基因所挽救。提示細胞膜骨架在ALS中起關鍵作用。糖基化位點對TDP-43的功能起著重要作用。這些研究將揭示一種嶄新的ALS病理機制，為ALS診治提供新思路。 此外,本項目還嘗試用獨創的方法快速構建首個UAS-ORF轉基因果蠅文庫。利用該文庫進行果蠅挽救篩選等不同篩選，將大大促進包括致病基因在內的基因功能研究，這將有助於快速找到治療疾病的靶基因。
