PD-1/PD-L1通路介導手術創傷後T淋巴細胞功能障礙的機制研究

《PD-1/PD-L1通路介導手術創傷後T淋巴細胞功能障礙的機制研究》是依託復旦大學，由許平波擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：PD-1/PD-L1通路介導手術創傷後T淋巴細胞功能障礙的機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：許平波

項目摘要

PD-1/PD-L1通路誘導了腫瘤性和膿毒性細胞免疫抑制，那么它是否介導了手術創傷後T細胞功能抑制呢？迄今尚無相關報導。我們的前期實驗提示：肺葉切除術後血漿IL-2、IFN-a水平增加，外周血T細胞PD-1、單核細胞PD-L1表達上調，且T細胞凋亡加速、細胞數減少；手術創傷可縮短肺癌小鼠生存期且該效應可被抗PD-1抗體逆轉。這提示，該通路介導了手術創傷後的T細胞功能抑制，但其機制有待深入探討。為此，我們提出以下假設：手術後的創傷應激提升了血漿IL-2、IFN-a水平，上調了T細胞PD-1的表達，促使Th1/Th2失衡，引起T細胞功能減退並加速凋亡，使得術中殘留或脫落的腫瘤細胞易於逃脫免疫殺傷，進而發生轉移和復發，而阻斷該通路可逆轉T細胞功能障礙，改善腫瘤預後。本課題將從分子、細胞、動物以及臨床預後等方面探討PD-1/PD-L1通路在術後T細胞功能抑制中的作用，為防治術後免疫抑制提供新思路。

結題摘要

隨著人口老年化進程、自然環境污染的加劇，惡性腫瘤發病率呈逐年上升趨勢。近年來我國腫瘤的發生率和致死率也在不斷升高，目前腫瘤已成為城市居民首位、農村居民第二位的死亡原因。對於早中期實體腫瘤而言，手術治療仍是主要治療手段，但手術創傷本身也會擾亂機體免疫功能進而影響腫瘤的復發與轉移，因此有必要對此予以深入的探討。本團隊圍繞圍術期腫瘤免疫，就以下方面進行了深入的臨床和基礎研究，並取得一定的成果：①手術創傷可能通過PD-1/PD-L1通路誘導細胞免疫抑制，增加腫瘤復發轉移的可能；②手術創傷可通過上調CCL18的水平促進調節性T細胞（Tregs）的募集進而形成引起免疫抑制的微環境，促進結腸腫瘤的發展；③長期使用吲哚美辛可通過TRIF/NF-κB和JAK/STAT3通路促進γδ T細胞表達PD-1和PD-L2，抑制TNF-α和IFN-γ的合成，從而使得肝癌預後惡化，術後PD-1抗體治療可逆轉手術創傷應激引起的CD8+ T細胞的功能障礙；④趨化因子可通過調節腫瘤微環境的免疫細胞，對腫瘤的生長，浸潤和轉移產生影響；⑤CXCL4可通過抑制骨髓源性抑制細胞（yeloidderived suppressor cells ,MDSCs）在腫瘤組織和腹腔的募集，促進T細胞的增殖和激活，抑制腫瘤進展，提高患者生存率。上述研究從不同方面揭示，手術創傷可通過多種調節通路影響腫瘤微環境中免疫細胞（單核細胞、Tregs以及TCD8+ T細胞）的功能進而影響腫瘤細胞的增殖和遷移能力，圍術期如何通過最佳化管理進而降低創傷對腫瘤免疫功能的影響將是未來研究的重點。