《PARP-1對缺血性腦炎症反應調控的性別差異性及其機制》是依託南京大學，由陳燕婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PARP-1對缺血性腦炎症反應調控的性別差異性及其機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳燕婷
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
缺血性卒中是一種性別差異性較大的疾病，針對性別差異性的治療策略及其機制研究越來越受到重視。腦缺血後，炎症反應貫穿整個腦損傷的病理過程，與卒中的高致死率、高致殘率密切相關。我們前期研究發現，多聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]-1抑制劑在體內可減輕雄性大鼠卒中後的炎症反應和神經元死亡，並可促進神經元再生；在體外可抑制LPS或TNF-α誘導的小膠質細胞活化和炎症介質釋放。此外，最新研究發現PARP-1抑制劑在缺血性腦卒中的神經保護作用具有性別差異性，機制不清。本課題將分別製備體內外不同性別的腦缺血模型，進一步研究PARP-1調控腦卒中後炎症反應作用的性別差異性及其相關機制，為開拓以缺血性腦卒中後炎症反應為靶向的性別差異性治療策略提供理論基礎。
結題摘要
研究背景及目標：急性缺血性腦卒中是全世界致死率、致殘率最高的疾病之一，目前臨床上缺乏有效的治療方法。腦缺血可引起從能量剝奪到細胞死亡的級聯反應，早期事件主要包括興奮性毒性和氧化應激，晚期事件則以炎症反應和細胞凋亡為主。目前，大量的基礎和臨床研究致力於干預腦卒中病理相關的信號分子，以開拓有效的神經保護治療。炎症反應貫穿卒中後腦損傷的整個病理過程，對神經元細胞死亡和神經重塑具有重要影響。因此，以卒中後炎症反應為靶點的神經保護治療策略引起廣泛關注。我們的前期研究發現，多聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶[Poly (ADP-ribose) polymerase, PARP-1]抑制劑在體內可減輕雄性大鼠卒中後的炎症反應和神經元死亡，並可促進神經元再生；在體外可抑制小膠質細胞活化和炎症介質表達。本研究PARP-1調控卒中後腦炎症反應性別差異及相關機制。 研究方法：在體內，製備小鼠急性大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）或大鼠全腦缺血（global ischemia, GI）模型，在體外，建立原代小膠質細胞及小膠質細胞系的炎症模型，通過Fluro-Jade B 染色評估腦卒中後神經元細胞死亡，套用免疫組化、定量PCR、基因晶片、western blot、蛋白組學等方法探討腦炎症反應及相關的分子機制。 研究結果：我們發現PARP-1抑制劑延遲給藥對雄／雌性大鼠腦缺血後神經元死亡均無影響，PJ34的延遲給藥能抑制雄性大鼠/小鼠腦缺血後小膠質細胞的活化，但對雌性大鼠/小鼠腦缺血後小膠質細胞活化沒有影響XX和XY染色體差異即生物學差異對缺血後小膠質細胞活化沒有顯著的影響作用。然而，雌激素對小膠質細胞活化具有抑制作用。PARP-1激活調控小膠質細胞活化與NF-B轉錄活性相關，PARP-1抑制劑可影響小膠質細胞活化及缺血腦組織及的基因及蛋白表達模式。 結論：PARP-1活化對卒中後腦炎症反應的調控作用具有性別差異性，而雌激素在其中起到主要調控作用。
