《PALB2-PLK1在細胞周期檢測點的調控作用》是依託香港大學深圳研究院，由馮婉娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PALB2-PLK1在細胞周期檢測點的調控作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馮婉娟
- 依託單位：香港大學深圳研究院
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基因毒性壓力觸發DNA損傷信號引起細胞周期阻滯及DNA修復，其調控異常導致遺傳變異和腫瘤生成。在檢測范可尼貧血蛋白PALB2在DNA修復和細胞周期檢測點調控複合功能時，我們發現電離輻射（IR）後PALB2被磷酸化。質譜分析顯示存在受DNA損傷調控的PALB2磷酸化位點，當其突變為模擬磷酸化位點，細胞IR後會導致持續的檢測點激活。隨後我們發現IR能促進PALB2與有絲分裂驅動PLK1形成複合物。上述實驗揭示DNA修覆核心PALB2與檢測點組分有分子連線，PALB2磷酸化對檢測點的維持和恢復過程有調控。我們推測，電離輻射誘導的PALB2磷酸化，隔絕並抑制依賴於PLK1的有絲分裂的進入及維持。 我們將定義PALB2-PLK1的相互作用；確定PALB2-PLK1的形成在細胞周期的作用；探索其作為治療靶點的套用。本工作將加深對PALB2功能的理解，並利於探索PALB2-PLK1對癌症早期檢測和治療。
結題摘要
PALB2是范可尼貧血症（Fanconi Anemia）的致病基因之一，又名FANCN。PALB2通過調控DNA修復和細胞周期檢測點來保護基因組的完整性。然而我們現在還不確切知道如何將DNA損傷檢測以及信號傳遞和PALB2功能聯繫起來。有趣的是，我們發現電離輻射（Ionizing Radiation, IR）後，PALB2被超磷酸化。電離輻射會特異性激發PALB2在絲氨酸157和376位點上磷酸化，並且這個磷酸化過程依賴於DNA損傷回響重要激酶ATM（Ataxia telangiectasia mutated）。這揭示了PALB2和ATM介導的DNA損傷回響之間存在著可能的分子機制。與之一致的是，PALB2磷酸化的調控失常會導致持續的DNA損傷回響的激活。PALB2磷酸化也需要乳腺卵巢易感基因BRCA1，說明了BRCA1-PALB2相互作用在分子回響基因毒素壓力過程中起到重要作用。總而言之，我們對腫瘤抑制蛋白PALB2磷酸化分析揭示了新的基因組穩定和腫瘤抑制調控機制。
