《PAK1信號調控樹突狀細胞歸巢的機制及在哮喘中的意義》是依託浙江大學，由盧美萍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PAK1信號調控樹突狀細胞歸巢的機制及在哮喘中的意義
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：盧美萍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
樹突狀細胞從氣道組織歸巢到灌流淋巴結是哮喘中觸發Th2細胞免疫應答的關鍵步驟，阻斷樹突狀細胞歸巢是哮喘治療的重要策略之一。然而，關於樹突狀細胞歸巢的信號機制卻知之甚少。我們前期的探索性研究表明，PAK1（P21-activated kinase 1）抑制劑IPA-3氣道內給藥能顯著地減少樹突狀細胞縱隔淋巴結內遷移，增加其在肺內的滯留；同時，IPA-3 能顯著減少縱隔淋巴結內淋巴細胞數,並減輕哮喘氣道炎症和氣道高反應性,提示PAK1可能通過影響樹突狀細胞的歸巢而調控哮喘的病理。以此為基礎，我們擬進一步利用體外培養的細胞模型、常規和基因敲除的小鼠模型研究PAK1調控樹突狀細胞歸巢的具體效應和在哮喘實驗性治療中的意義，重點分析Rac1/CDC42、MAPKs等信號分子的作用。本項目研究，將為哮喘發病機制提供新的理論，也為哮喘藥物治療提供新的靶點。
結題摘要
當過敏體質患者接觸變應原後，呼吸道組織內樹突狀細胞（dendritic cell，DC）攜帶捕獲的變應原進入引流縱隔淋巴結，激活初始T細胞並進一步促進T細胞向2型輔助性T細胞(Th2)方向分化並增殖，引發變應性炎症反應，導致哮喘發作。DC細胞的縱隔引流淋巴結歸巢決定於DC細胞的遷移信號，而P21活化激酶1（P21-activated kinase，PAK1）是一保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶作為Rho家族小G蛋白（Rho small GTPase）分子Rac1和CDC42下游重要的靶蛋白參與調控細胞遷移。本研究發現，全身性給予或者氣道內局部給予PAK1抑制劑IPA-3均能顯著地抑制哮喘動物模型中炎症細胞特別是嗜酸細胞的浸潤，進一步抑制DC細胞內PAK活性後回輸DC細胞入肺內對哮喘炎症也產生明顯的減輕作用，從而證實了DC細胞的PAK1活性調控DC細胞的縱隔引流淋巴結歸巢並在哮喘炎症發生中具有重要的角色。同時，我們進一步發現抑制PAK1活性並不影響DC細胞凋亡、DC細胞攝取抗原、DC細胞激活T細胞，但PAK1介導CCL19、Rac1、cofillin的活性而調控DC細胞的遷移，提示PAK1可能通過調控DC細胞的遷移信號而影響DC細胞的淋巴結內歸巢以及哮喘炎症的發生和發展。這一研究不僅明確了PAK1在哮喘中的重要作用，進一步闡明了PAK調控哮喘發生髮展的可能機制，為哮喘的發病以及防治提供了新的理論。
