P40表觀調控miRNAs抑制乳腺癌轉移的機制研究

《P40表觀調控miRNAs抑制乳腺癌轉移的機制研究》是依託中山大學，由龔暢擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：P40表觀調控miRNAs抑制乳腺癌轉移的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：龔暢
• 依託單位：中山大學

中文摘要

抑制因子BRMS1通過與Sin3-HDAC複合物相互作用，抑制靶基因轉錄，表觀沉默靶基因表達，從而抑制乳腺癌轉移。P40是Sin3-HDAC複合物結合的抑制因子，且與BRMS1高度同源，但其功能和作用機制未知。我們前期的體內外研究證實P40可抑制乳腺癌的轉移，干預P40後促進轉移的miRNA表達下調，提示P40可能通過靶向調控miRNA調節乳腺癌的轉移。在此基礎上，我們擬進一步探索P40通過HDAC複合物調控轉移相關miRNA的分子機制，在體內外模型中驗證P40通過靶向轉移相關的miRNA抑制乳腺癌轉移的功能，揭示P40及其靶miRNA基因在乳腺癌轉移中的作用和臨床意義，本課題的完成將為遏制腫瘤轉移提供新的思路和新的靶點。

結題摘要

遠處轉移是乳腺癌的主要死因，而乳腺癌常見的遠處轉移部位包括腦組織、肝臟、肺組織和骨組織等，而骨轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移部位，約占所有遠處轉移患者的85%。然而目前治療乳腺癌骨轉移仍然以保守治療為主，並不能很好延長乳腺癌骨轉移患者的生存，主要原因是因為乳腺癌發生骨轉移的機制並不清楚，因此，探索和發現乳腺癌骨轉移的機制是十分重要的。在我們的研究中，我們發現P40基因（又名乳腺癌轉移抑制樣因子1，BRMS1L）是乳腺癌發生骨特異性轉移的重要分子，BRMS1L可以抑制乳腺癌歸巢至骨的能力，進一步研究發現BRMS1L可以負向調控CXCR4的表達，而CXCR4是乳腺癌細胞趨化至骨組織的重要受體，其配體為SDF-1，主要由骨組織中的成骨細胞分泌。在機制上，我們發現BRMS1L負向調控CXCR4是通過使CXCR4啟動子區組蛋白去乙醯化，抑制CXCR4的轉錄來實現的。後續在臨床樣本中研究發現，BRMS1L的高表達和CXCR4的低表達提示較好的臨床預後。