《Ocotillol型差向異構體的立體選擇性吸收機理及代謝研究》是依託煙臺大學，由王文艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Ocotillol型差向異構體的立體選擇性吸收機理及代謝研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王文艷
- 依託單位：煙臺大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Ocotillol型人參皂苷結構特點是C-20為S構型，C-24為R構型或S構型。前期進行20(S)-原人參二醇及20(S)-原人參三醇ocotillol型差向異構體對缺血性心肌損傷保護作用的研究，均表明24R型具有心肌保護作用，而24S型無此活性。對20(S)-原人參二醇ocotillol型差向異構體進行藥物動力學試驗，結果24R型的相對生物利用度是24S型的近20倍，表明該差向異構體的藥物動力學行為存在立體選擇性。本課題擬進行這兩對差向異構體的立體選擇性吸收機理及代謝研究。採用單向腸灌流模型及 Caco-2 細胞單層來模擬小腸對藥物的吸收，研究P-gp及MRP對ocotillol型差向異構體的立體選擇性作用及差向異構體對P-gp表達及轉運功能的影響；以大鼠及人肝微粒體進行差向異構體代謝轉化的立體選擇性研究，以闡明C-24構型差異對化合物吸收、代謝的作用，解釋該差向異構體的構效關係。
結題摘要
越來越多的研究表明立體選擇性緊密相關於藥物的藥效學及藥代動力學特性。S-1和R-1，S-2和R-2分別是20(S)-原人參二醇 (PPD) ocotillol型C24差向異構體， 20(S)-原人參三醇(PPT) ocotillol型C24差向異構體，同時，它們也是PPD或PPT的主要代謝產物。王天等前期研究發現R-體具有心肌保護作用，而S型無此活性。本項目擬進行這兩對差向異構體的立體選擇性吸收機理及代謝研究，以闡明C24構型對化合物吸收、代謝的作用，解釋ocotillol型差向異構體的構效關係。本課題組分別製備得到約1g的PPD 及PPT ocotillol型差向異構體。SD大鼠藥代動力學研究表明R-1的AUC是S-1的21倍多，R-2的AUC是S-2的39倍多，表明這兩對該對差向異構在吸收、代謝上存在立體選擇性差異。採用Caco-2細胞模型研究發現R-1的表觀滲透係數Papp值是S-1的5-7倍高，但R-2與S-2的Papp值相近。另外，兩對差向異構體的外排率都小於2，表明它們都不是轉運體P-gp、MRP2等的底物。進一步研究表明S-體和R-體對轉運體P-gp都有相似的抑制作用，能夠增加羅丹明123在Caco-2細胞內的滯留，減少地高辛在Caco-2細胞模型的外排率，大鼠原位單向灌流試驗亦表明了此抑制作用。Western-blot分析結果表明S-體和R-體對P-gp表達沒有影響。SD大鼠及人肝微粒體體外代謝研究表明，在代謝生成上，S-體的生成速率至少是R-體的2倍高；而S-2在人肝微粒體的生成速率是R-2的10.4倍高；在代謝消除上，R-體的固有清除率是S-體的約2-3倍高，但S-1在人肝微粒體中基本不代謝。結果表明S-體被選擇性代謝生成，R-體被選擇性消除，這種立體選擇性差異在人肝微粒體更顯著。大鼠體內試驗亦表明S-體是PPD及PPT給藥後的主要成分。肝微粒體亞型酶抑制劑法及人P450重組酶分析表明CYP3A4是R-1、R-2、S-2代謝的主要亞型酶，底物試驗表明S-體及R-體均對CYP3A4有抑制作用。總之，儘管R-體的體內外吸收好於S-體，但是體內外代謝表明S-體是母體化合物的優生體，且R-體被選擇性氧化代謝。S-體和R-體分享母體化合物的達瑪烷型骨架，均是P-gp及CYP3A4的抑制劑，臨床上應該注意DDI。
