OSMR在糖尿病心肌病中的作用和機制研究

《OSMR在糖尿病心肌病中的作用和機制研究》是依託武漢大學，由羅鵬程擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：OSMR在糖尿病心肌病中的作用和機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：羅鵬程
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

強化降糖治療並不能降低糖尿病心肌病（DCM）的發生率,增強心肌修復能力可能是治療DCM的新途徑。抑瘤素M(OSM)可通過其特異性受體OSMR調節心肌細胞去分化和重組，達到修復功能；前期我們發現OSMR在糖尿病小鼠心肌中降低，OSMR敲除小鼠給予高脂飲食其血糖和心功能惡化程度大於對照，說明OSMR可能具有調節血糖和直接參與心肌修復的作用。本項目擬從細胞、動物、分子水平闡述OSMR在DCM中的作用和機制：1.通過OSMR腺病毒載體在大鼠原代心肌細胞過表達和沉默OSMR基因，給予高糖刺激建立DCM模型，研究OSMR在糖尿病心肌病中的作用和機制；2.通過高脂飲食和鏈佐菌素在特異性心肌敲除和過表達OSMR小鼠中建立DCM模型，進一步研究其在血糖穩態和心肌修復中的作用和機制；3.通過藥物或基因工程調節OSMR下游調節DCM的關鍵分子以期逆轉OMSR敲除和過表達的表型；為DCM的防治提供理論基礎。

結題摘要

肝臟是重要的胰島素反應器官，對維持血糖穩態及脂質代謝至關重要。抑瘤素M受體β鏈（OSMRβ）與脂肪組織和免疫細胞介導的代謝調節相關。然而，肝細胞源性OSMRβ在代謝性疾病中的作用仍不清楚。在此研究中，我們發現並確認了OSMRβ在防治肥胖和糖、脂失調方面的重要作用。我們發現患有非酒精性脂肪肝病人和肥胖小鼠肝臟中，OSMRβ的表達水平發生了顯著變化。在高脂飲食誘導的肥胖或遺傳性肥胖小鼠，全身性或肝臟特異性敲除OSMRβ加重了胰島素抵抗、肝脂肪變和炎症反應。而另一方面，肝臟特異性過表達OSMRβ能夠改善這些病理過程。相關機制研究中，我們發現肝臟OSMRβ能夠磷酸化並激活JAK2/STAT3信號通路。另外，我們觀察到肝臟特異性過表達STAT3能夠改善小鼠OSMRβ敲除後所導致的胰島素抵抗、肝脂肪變和炎症反應加重效應。更進一步地，我們也發現STAT3基因敲除會阻斷OSMRβ過表達所帶來的肝脂肪變、胰島素抵抗和炎症反應的緩解效應。因此這些研究表明STAT3的活化在OSMRβ介導的肝臟保護作用中起到了至關重要的作用。綜上所述，肝臟OSMRβ的表達能夠通過激活JAK2/STAT3信號通路，減輕肥胖誘導的胰島素抵抗、肝脂肪變和炎症反應。