《ORMDL3對哮喘血管重塑的影響及機制》是依託山東大學，由孫妍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ORMDL3對哮喘血管重塑的影響及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫妍
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管重塑為哮喘慢性進展特徵，顯著影響預後,機制研究意義重大。血清類粘蛋白1樣蛋白3（ORMDL3）是哮喘密切相關基因。ORMDL3轉染人支氣管上皮細胞，促進MMP-9表達。MMP-9可降解血管外基質，與VEGF分泌密切相關，二者表達受ERK1/2調控。ORMDL3對血管重塑的影響及機制尚不明確。我們前期研究發現，ORMDL3在哮喘小鼠肺組織高表達，與血管面積呈顯著正相關，提示ORMDL3在哮喘血管重塑中有重要作用。本課題擬採用哮喘小鼠模型、ORMDL3轉基因小鼠觀察ORMDL3在哮喘血管重塑的作用；進一步通過ORMDL3過表達和shRNA慢病毒顆粒轉染驗證ORMDL3對支氣管上皮細胞MMP-9、VEGF表達的調控及對內皮細胞增殖、遷移和管狀成形能力的影響；並套用ERK1/2拮抗劑和 激動劑明確ORMDL3調控信號通路。該研究深化了哮喘血管重塑的機制理解，為臨床干預提供新的靶點。
結題摘要
支氣管哮喘是呼吸系統常見病、多發病。研究支氣管哮喘進展和預後的影響因素意義重大。作為由多種細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎症性疾病，哮喘長期反覆發作導致氣道結構的改變，包括氣道上皮下纖維化、基底膜增厚、平滑肌增生肥大、血管重塑(vascular remodeling)等。血管重塑在哮喘氣道重塑中有重要作用，直接影響哮喘慢性化進程及預後。 本課題通過建立哮喘動物模型和支氣管上皮細胞培養干預實驗觀察ORMDL3在哮喘氣道重塑尤其是血管重塑中的作用。通過建立哮喘小鼠模型，套用RT-PCR、免疫組化及Western blot方法檢測哮喘小鼠肺組織ORMDL3、MMP-9、p-ERK、VEGF表達，均較正常小鼠顯著增高。ORMDL3、MMP-9、p-ERK、VEGF表達與肺組織血管面積及氣道壁厚度正相關，且ORMDL3水平分別與MMP-9、ERK、VEGF水平正相關，提示ORMDL3通過調控ERK/MMP-9/VEGF通路促進氣道重建、血管重塑。本實驗首先證明了ORMDL3通過ERK/MMP-9/VEGF通路在哮喘小鼠肺組織氣道重建、血管重塑中的作用，其次證明哮喘8w和12w不同時間段各因子的表達變化，進一步通過細胞刺激試驗和ORMDL3shRNA和過表達慢病毒顆粒轉染，驗證ORMDL3對支氣管上皮細胞MMP-9、VEGF表達的調控。綜上所述，血管重塑是氣道重建的重要組成部分，影響哮喘慢性化進程和預後的關鍵環節。本課題有助於幫助我們深入理解哮喘氣道重建、血管重塑的病理生理機制，同時提供了新的治療靶點。
