《OCDRA1負向調控PERK在口腔鱗狀細胞癌HCPT耐藥中的分子機制》是依託山東大學，由張彬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：OCDRA1負向調控PERK在口腔鱗狀細胞癌HCPT耐藥中的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張彬
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
羥基喜樹鹼（HCPT）廣泛用於口腔鱗癌的治療，但存在原發耐藥現象。申請人在前一項NSFC基金面上項目(申請號81272958)，就CDKL1經由內質網應激性凋亡通路調控HCPT耐藥的分子機制進行了研究。本課題繼續立足於如何個體化預測口腔鱗癌對HCPT的敏感性及逆轉耐藥的轉化醫學命題，從表觀遺傳學角度，篩選到在原發耐藥細胞中高表達的長鏈非編碼RNA，並將其命名為 OCDRA1。生物信息學分析結合預實驗結果，我們提出OCDRA1可能通過負向調控雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內質網激酶 (PERK)介導HCPT的耐藥，進而影響內質網應激性凋亡。關於OCDRA1在HCPT耐藥中的功能尚未有相關研究，本課題擬研究OCDRA1高表達與口腔鱗癌原發耐藥、生存和預後的相關性，揭示OCDRA1負向調節PERK介導內質網應激性凋亡的下游靶標及耐藥的分子機制，為提高口腔鱗癌對HCPT的敏感性及逆轉耐藥提供科學依據。
結題摘要
口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是最常見的口腔頜面部的惡性腫瘤，化學治療能提高晚期OSCC的治療效果。羥基喜樹鹼（hydroxycamptothecine, HCPT）目前已套用於OSCC的臨床治療，有臨床報導，總有效率在70%左右。但OSCC對HCPT存在原發耐藥現象，如何個體化地預測OSCC對HCPT的敏感性以及逆轉耐藥是臨床上需要迫切解決的重要轉化醫學命題。本課題以口腔鱗狀細胞癌細胞係為研究對象，篩選出其HCPT耐藥株，通過基因測序發現lncRNA OCDRA1在耐藥株中高表達，並且發現其通過抑制PERK轉錄，下調PERK表達，抑制內質網應激，進而誘導OSCC對HCPT耐藥。此外我們發現CDKL1可通過抑制內質網應激介導OSCC對HCPT耐藥，而上調CDKL1蘇素化能夠逆轉CDKL1對內質網應激的抑制作用。本研究的發現有助於進一步理解OSCC HCPT耐藥的分子機制，為臨床上預測OSCC對HCPT的耐藥性以及開展OSCC的精準化療具有重要指導意義。我們還就OSCC放療抵抗進行了相關研究，放射線照射導致Sp1蘇素化，進而增加Sp1蛋白穩定性且促進Sp1結合PTEN啟動子，下調PTEN，進而導致放療耐受。受本項目資助，已發表SCI論文5篇，培養博士研究生6名，其中2名已取得博士學位，4名在讀。項目投入經費72.00萬元，支出36.106845萬元。剩餘經費35.893155萬元，剩餘經費將用於本項目研究後續支出。
