Nuocytes調控Th9細胞分化及在小鼠哮喘病模型中的作用

《Nuocytes調控Th9細胞分化及在小鼠哮喘病模型中的作用》是依託江蘇大學，由許化溪擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Nuocytes調控Th9細胞分化及在小鼠哮喘病模型中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：許化溪
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

Th9細胞（分泌IL-9的CD4+ Th細胞）是新近發現的Th細胞亞群，早先認為IL-9在Th2細胞介導的抗寄生蟲免疫應答和變應性免疫應答發揮重要作用，現發現IL-9主要由Th9而非Th2細胞分泌，這就需要對原本歸於Th2類的生理或病理改變的機制進行重新探討；Nuocytes是一類新發現的依賴於IL-25和IL-33的non-B/non-T細胞，在Ⅱ型免疫應答的早期發揮重要作用。本研究以Th9細胞和Nuocytes作為研究對象，採用哮喘小鼠作為動物模型，首先觀察Th9細胞和Nuocytes在哮喘小鼠體內的分布，研究Th9細胞和Nuocytes在哮喘小鼠模型誘導過程中的作用，並通過抗體或siRNA封閉IL-9以尋找治療靶點。其次尋找Nuocytes在促進Th9細胞分化過程中的關鍵分子，通過體內外實驗闡明Nuocytes對Th9細胞分化的作用及分子機制，為進一步了解哮喘病的發病機制提供新思路。

結題摘要

早先認為IL-9在Th2介導的抗寄生蟲免疫和變應性免疫應答發揮重要作用，而近年來發現IL-9主要由Th9而非Th2分泌，這就需要對原本歸於Th2的生理或病理改變的機制進行重新探討；ILC2是一類新發現的依賴於IL-25 和IL-33的non-B/non-T 細胞，在Ⅱ型免疫應答的早期發揮重要作用。本研究以Th9和ILC2作為研究對象，採用哮喘小鼠作為動物模型，首先觀察Th9和ILC2在哮喘小鼠體內的分布，研究Th9和ILC2在哮喘小鼠模型誘導過程中的作用，並通過抗體或siRNA封閉以尋找治療靶點。其次尋找ILC2在促進Th9分化過程中的關鍵分子，通過體內外實驗闡明ILC2與Th9的相互影響及分子機制。研究結果顯示：①哮喘小鼠外周血和肺組織IL-9+T細胞及ILC2均明顯增加，且相關細胞因子、轉錄因子的表達水平明顯上調。同時，炎症肺組織Th9和ILC2相關分子的受體表達增多，構成Th9和ILC2肺浸潤的先決條件。②體外誘導Th9發現，在Th0向Th9分化過程中Th2是一必不可少的過渡性產物，IL-4、TGF-β、IRF-4、IL-25和IL-33等對最終分化為Th9有著十分重要的影響，Smad3/Smad4也參與其中。然而，ILC2特徵性細胞因子IL-5和IL-13對Th9的分化沒有明顯影響。③在支氣管哮喘患者，高循環ILC2伴有MDSC的上調，且這一現象在慢性阻塞性肺病（COPD）和呼吸道病毒感染（RVI）患者均有不同程度的表現。④對哮喘小鼠炎症局部其他涉及免疫失衡因素的研究顯示，明顯升高的IL-5、IL-13、IL-33伴有呼吸道組織Rac1表達的顯著下調，兩者呈現明顯負相關；肺組織GITR/GITRL的表達量和ILC2的數量同步升高，且與ILC2特徵性分子表達呈正相關。⑤套用IL-9單抗和構建的RORα基因載體或特異性干擾RNA進行的誘模干預實驗表明,IL-9單抗和RORα基因載體均可明顯促進哮喘的發生。⑥胃癌組織IL-17RB和IL-17B表達均明顯高於癌旁組織，且IL-17RB可經AKT/β-catenin途徑促進腫瘤生長和遷移。IL-17RB和IL-17B的高表達與某些腫瘤乾性標誌物表達的上調呈正相關。上述研究有助於進一步認識ILC2和Th9在哮喘病中的作用及相互影響，針對ILC2、Th9及其相關分子為靶向的干預嘗試為哮喘病的防治提供了新的思路。