《Nrf2調控ROS與ABCG2影響膽囊癌側群細胞化療敏感性的機制研究》是依託上海交通大學，由王堅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2調控ROS與ABCG2影響膽囊癌側群細胞化療敏感性的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王堅
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤幹細胞是腫瘤耐藥和復發的根源，側群（SP）細胞在生物學行為上被認為等同於腫瘤幹細胞。我們的前期研究發現膽囊癌SP細胞內ROS水平較非SP細胞更低，耐藥性更強；通過基因晶片篩查，我們發現在膽囊癌SP細胞記憶體在核轉錄因子Nrf2及其下游抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX和藥泵蛋白ABCG2的高表達。Nrf2是細胞氧化還原的中樞調節者,能夠調控下游抗氧化基因以及藥泵蛋白ABCG2的表達。本研究將從細胞、動物和臨床標本三個層面首次揭示：① SP細胞內Nrf2過表達和/或過度激活→Nrf2轉錄活性↑→SP細胞內抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX表達上調→細胞內ROS↓→SP細胞更加耐藥；② Nrf2上調SP細胞ABCG2的表達，導致SP細胞耐藥進一步加強。這將有助於闡明膽囊癌的耐藥機制，證實Nrf2是膽囊癌SP細胞的特徵性分子，並可作為判斷膽囊癌患者化療敏感性的指標。
結題摘要
膽囊癌是膽道系統最為常見惡性腫瘤之一，具有早期診斷困難，腫瘤進展速度快，根治切除率低，預後差的特點。根治性切除是其目前唯一治癒的方法，術後化療是其最常用的輔助治療手段，對於提高患者的生存期具有重要作用。膽囊癌耐藥性是導致膽囊癌化療療效差的重要原因，因此研究膽囊癌的耐藥機制對於提高化療藥物療效具有重要意義。腫瘤幹細胞是腫瘤耐藥和復發的的重要原因，膽囊癌的側群（SP）細胞在生物學行為上被認為等同於腫瘤幹細胞。Nrf2是細胞內氧化還原的中樞調解者，目前已報導其能調控多種氧化還原相關基因及耐藥相關蛋白ABCG2。基於我們的前期關於氧化應激與腫瘤耐藥及基因晶片的數據，本研究將從沿著以下線路開展研究：Nrf2轉錄活性↑→SP細胞內抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX4及ABCG2表達上調→細胞內ROS↓→SP細胞更加耐藥。 本研究主要結果如下： 1. 膽囊癌細胞SP細胞記憶體在Nrf2的過度激活，並是其耐藥性產生的主要原因 2. 膽囊癌細胞中沉默Nrf2可以導致SP細胞的比例降低，繼而促進膽囊癌細胞對順鉑的化療敏感性；而過表達Nrf2可以升高SP細胞的比例，繼而促進膽囊癌細胞對順鉑耐藥性。 3. 膽囊癌細胞中Nrf2不僅可以調控氧化應激相關基因HO-1，NQO1，MnSOD及GPX4的表達，影響細胞內ROS水平，還可以調控ABCG2表達水平，影響化療藥物在細胞內的流入，最終促進耐藥的產生。 4. 我們在體外裸鼠實驗中進一步證實Nrf2可以抑制GBC細胞對化療藥物的敏感性，降低腫瘤細胞內Nrf2水平可以促進輔助性化療效率，降低術後腫瘤復發率。 5. 在臨床回顧性研究中，我們發現Nrf2的表達與腫瘤的化療效率相關。當化療作為一個因素介入時，高表達Nrf2可以降低術後輔助性化療的效率。因此，Nrf2可以作為膽囊癌化療敏感性的一個標誌物運用於臨床治療中。 本研究表明，Nrf2是膽囊癌耐藥的一個關鍵因子。Nrf2通過抗氧化相關基因及ABCG2影響細胞內ROS水平及藥物泵出，調節SP細胞的比例，進而影響膽囊癌細胞的化療敏感性，對於臨床尋找膽囊癌耐藥相關指標進行臨床轉化引用具有十分重要的意義。
