《Nrf2激活自噬受體蛋白P62調控TBI後自噬與凋亡平衡的實驗研究》是依託浙江大學，由閆偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2激活自噬受體蛋白P62調控TBI後自噬與凋亡平衡的實驗研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：閆偉
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前臨床上仍缺乏有效治療創傷性腦損傷（TBI）的藥物。自噬性細胞死亡與凋亡是TBI後繼發性損傷導致神經細胞死亡的重要形式，但是單純干預其中某一過程，並未取得滿意的臨床療效，甚至得到截然相反的研究結果。近期研究表明，自噬與凋亡的平衡是決定細胞死亡的關鍵。而TBI後神經細胞自噬與凋亡平衡的機制尚未得到闡釋。研究發現：自噬受體蛋白P62是調節自噬與凋亡的分子開關，核轉錄因子Nrf2則是調控P62表達的關鍵分子。我們的前期研究表明激活Nrf2能減少TBI後神經細胞的凋亡，且TBI後Nrf2可以促進P62表達。因此，我們推斷Nrf2通過P62調節TBI後神經細胞自噬與凋亡的平衡，進而對神經細胞起到保護作用。本課題擬從整體、細胞、分子水平，利用Nrf2敲除小鼠、RNA干擾、激動劑及抑制劑雙向干預等手段，重點闡明TBI後自噬與凋亡平衡在神經細胞保護中的作用及其機制，以期探尋治療TBI的新靶點。
結題摘要
目前臨床上仍缺乏有效治療創傷性腦損傷（TBI）的藥物。自噬性細胞死亡與凋亡是TBI後繼發性損傷導致神經細胞死亡的重要形式，但是單純干預其中某一過程，並未取得滿意的臨床療效，甚至得到截然相反的研究結果。前期的研究表明，自噬與凋亡的平衡是決定細胞死亡的關鍵，而TBI後神經細胞自噬與凋亡平衡的機制尚未得到闡釋。我們通過TBI的造模，採用自噬抑制劑3-MA，自噬促進劑Rapamycin，凋亡抑制劑ZVAD等多種藥物，聯合套用Nrf2敲除的轉基因小鼠的TBI模型發現，自噬和凋亡在TBI後激活，在24小時達到高峰。在正常的ICR小鼠中，抑制自噬會促進凋亡的發生，而抑制凋亡會導致促進自噬的發生，兩者在一定程度上可以互相轉化，但這種現象在Nrf2敲除的小鼠中並沒有出現。通過腦損傷體積的測試和TBI後小鼠的神經功能評分，神經元數量檢測等方式，我們發現，在正常小鼠中，套用自噬促進劑和凋亡抑制劑都能很好的起到神經保護的作用，其中以自噬促進劑作用更佳；而在nrf2敲除的小鼠中，套用凋亡抑制劑和自噬抑制劑都能起到很好的神經保護作用，而自噬促進劑卻反而有進一步的神經損害作用。我們的研究結果表明，自噬和凋亡在TBI後激活，兩者可以在一定程度上互相轉化，而Nrf2/P62通路是決定兩者能否相互轉化的關鍵。同時，我們的結果還表明，自噬在顱腦外傷後起著雙重的作用，當外界損傷，應激較小時，適度的自噬起到了神經保護作用，而在外界損傷應激較大時，過度的自噬激活會導致進一步的神經損傷作用。我們的研究結果表明在將來可以根據腦損傷和外界應激的嚴重程度，通過調控Nrf2/P62通路，採用合理藥物的調控自噬與凋亡的平衡，達到治療腦外傷的作用，為將來臨床腦外傷的治療提供了一個全新的藥物治療的策略和靶點
