《Notch3調控糖尿病視網膜周細胞凋亡的機制研究》是依託廈門大學，由黃草心擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Notch3調控糖尿病視網膜周細胞凋亡的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃草心
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病視網膜病變是糖尿病最嚴重的併發症之一。視網膜中周細胞凋亡導致的周細胞丟失是該病變的最早期特徵，然而其凋亡機制仍不明確。Notch信號通路參與調控細胞的增殖、分化、凋亡等過程，但在糖尿病視網膜早期病變中的作用並無報導。前期結果表明，在誘導大鼠糖尿病發生後的第8周，其視網膜出現周細胞丟失導致的無細胞血管形成，周細胞標記物NG2的表達隨之下降，提示周細胞發生凋亡。與之相關，Notch3的表達水平明顯下降，提示Notch3可能參與調控高糖下周細胞的凋亡。在本課題中，我們將分別利用糖尿病大鼠模型、高糖培養周細胞模型以及周細胞內皮細胞共培養模型，首先確定Notch3是否介導高糖引起的視網膜周細胞的凋亡，接著進一步探討Notch3調控周細胞凋亡的分子機理，最後分析高糖調控Notch3表達的途徑並明確轉錄因子Elk-1對Notch3的負調控作用。通過研究期望為糖尿病視網膜早期病變的治療提供理論依據。
結題摘要
微血管周細胞的丟失是糖尿病視網膜病變的重要標誌和關鍵原因之一，多數研究認為周細胞的凋亡是丟失的主要途徑，然而周細胞的凋亡和丟失發生的時間點往往晚於視網膜的功能損傷，據此我們提出，周細胞作為一類多分化來源，並具備再分化潛能的支持類細胞，其功能的改變對視網膜病變造成的影響可能遠遠大於或早於丟失造成的影響。因此，本項目擬研究視網膜周細胞功能損傷對糖尿病視網膜病變等視網膜相關疾病的影響以及內在的分子調控機制。糖尿病視網膜病變等多種視網膜相關疾病總伴隨低度炎症的發生，尤其是Interleukin-1β的高表達。我們的研究發現在IL-1β模擬的炎症刺激下，視網膜周細胞可發生細胞表型轉變，大量表達促炎因子、血管新生因子、遷移相關蛋白等，並下調收縮蛋白、抑制血管新生因子以及與內皮細胞的連線蛋白；功能實驗發現IL-1β刺激的周細胞培養上清可趨化小角質細胞，並抑制內皮細胞的緊密連線蛋白和存活等，從而進一步放大視網膜的炎症反應並破壞血-視網膜屏障的穩定性；深入機制研究發現，STAT3信號通路部分介導了視網膜周細胞炎症激活的反應，該過程可被Notch/Hes1信號進一步調控；我們進一步在玻璃體注射IL-1β和缺氧誘導的視網膜血管新生模型中檢測到pSTAT3的激活以及大量促炎因子和血管新生因子的表達，提示視網膜周細胞的STAT3信號通路、炎症激活和表型轉化在視網膜病變中的可能作用。該研究從周細胞功能轉變的角度出發，為相關視網膜疾病的發病機制進行了補充，從而為糖尿病視網膜病變等伴隨炎症的視網膜相關疾病的治療提供了新的切入點和理論依據。
