《Neuregulin-1藥物後適應的心臟保護作用及其機制》是依託北京大學，由王貴松擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Neuregulin-1藥物後適應的心臟保護作用及其機制
- 項目負責人：王貴松
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
篩選缺血後適應心臟保護作用的模擬劑而廣泛用於急性心肌梗死早期再灌注治療的患者，即藥物後適應，成為冠心病基礎和臨床研究的重要領域。Neuregulin-1(NRG-1)是表皮生長因子受體的內源性配體，在心臟由冠狀動脈微血管內皮細胞分泌，與心肌細胞ErbB2/ErbB4受體結合可促進細胞生長、分化和存活。我們前期工作發現冠狀動脈狹窄或閉塞的患者血清NRG-1水平低於冠狀動脈正常者，實驗研究初步顯示靜脈給予重組人NRG-1減輕缺血再灌注損傷、縮小梗死面積。本研究擬從動物和細胞水平首先確定外源性NRG-1能否模擬缺血後適應的心臟保護作用，然後明確NRG-1/ErbB信號通路在此保護機制中的地位，最後證實其下游信號途徑是否通過激活RISK通路使GSK 3β失活，抑制mPTP的開放而抑制心肌細胞凋亡，減輕缺血再灌注損傷，從而揭示缺血後適應分子機制的新角度，為成功實施藥物後適應提供實驗依據。
結題摘要
缺血再灌準損傷一直是急性心肌梗死早期再灌注治療當中一個頗具挑戰的問題。“藥物後適應”即套用藥物模擬缺血後適應的心肌保護作用來減輕缺血再灌注損傷已是冠心病基礎和臨床研究的重要方向。Neuregulin-1(NRG-1)是表皮生長因子受體的內源性配體，在心臟由冠狀動脈微血管內皮細胞分泌，與心肌細胞ErbB2/ErbB4受體結合可促進細胞生長、分化和存活。因此，本研究旨在探討NRG-1能否模擬缺血後適應的心肌保護作用而發揮其“藥物後適應”的功效，同時揭示缺血後適應的一種新的分子機制即通過NRG-1/ErbB途徑激活其下游靶點而減輕再灌注損傷。研究結果首先從在體、離體動物和細胞水平證實了外源性重組NRG-1與缺血後適應可同樣縮小心肌梗面積、減少心肌細胞凋亡、增加心肌細胞的存活性；同時，兩種干預措施均可顯著升高ErbB4及其下游信號分子ERK1/2和AKT的磷酸化程度；而給予ErbB4受體抑制劑不僅可抑制其心肌保護作用，而且可明顯降低ERK1/2和AKT的激活，從而提示NRG-1/ErbB途徑在某種程度上參與了缺血後適應的心臟保護作用。該研究結果一方面揭示了缺血後適應心臟保護機制中的一個新的側面，即NRG-1/ErbB信號通路的參與；另一方面為NRG-1作為具有“藥物後適應”心臟保護作用的備選對象進行新藥開發提供了實驗依據。
