Necroptosis誘導劑的分子靶標鑑定

《Necroptosis誘導劑的分子靶標鑑定》是依託浙江大學，由胡汛擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Necroptosis誘導劑的分子靶標鑑定
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：胡汛
• 項目類別：面上項目

項目摘要

腫瘤化療往往因腫瘤的抗藥性而失敗。常規臨床化療藥不可避免也無法克服腫瘤的耐藥性，這是腫瘤化療的關鍵難題。因此，腫瘤化療急需能克服腫瘤耐藥性的藥物、技術、和方法。我們在國際上率先報導誘導necroptosis的小分子有可能發展成治療耐藥腫瘤的新型藥物、並系統提出了用誘導腫瘤necroptosis來治療耐藥腫瘤的概念。然而，這些小分子的靶點不清。我們前期用固相necroptosis小分子親和層析技術獲得細胞內與之特異結合的蛋白質並已用質譜鑑定。本課題的主要研究為：（1）用分子生物學技術調控細胞內的上述蛋白質的表達，觀察細胞對necroptosis敏感性的變化，確證參與necroptosis的關鍵蛋白質；（2）參與necroptosis的關鍵因子之間的相互作用。本研究將為necroptosis誘導劑治療耐藥腫瘤提供必要的理論依據，也將對necroptosis的基本生物學的本質有進一步的認識。

結題摘要

腫瘤化療往往因腫瘤的抗藥性而失敗。常規臨床化療藥不可避免也無法克服腫瘤的耐藥性，這是腫瘤化療的關鍵難題。因此，腫瘤化療急需能克服腫瘤耐藥性的藥物、技術、和方法。我們在國際上率先報導誘導necroptosis的小分子有可能發展成治療耐藥腫瘤的新型藥物。然而，這些小分子的靶點不清。我們在本課題的資助下，鑑定了necroptosis誘導劑的代表分子紫草素的分子靶點。我們發現，紫草素的一個重要靶點是腫瘤細胞內的M2型丙酮酸激酶（PKM2）。PKM2在腫瘤的糖代謝中起了非常重要的作用，而糖代謝處於腫瘤細胞代謝的中心位置。腫瘤細胞的糖酵解速率非常高，快速利用葡萄糖，產生能量和生物合成所需的中間代謝物。PKM2在其中起了一個非常重要的作用。PKM2已被認為是一個治療腫瘤的靶點。我們的證據說明，紫草素是一個PKM2的抑制劑，其抑制PKM2的IC50為0.5 M，為哈佛大學Cantley研究組報導的PKM2抑制劑compound3的1%，因此其抑制PKM2的效率是compound3的100倍。紫草素能有效殺死腫瘤細胞，尤其是能有效殺死抗藥的腫瘤細胞，其機理可能與紫草素能有效抑制PKM2有關。我們同時鑑定了一系列的紫草素的同系物也是PKM2的抑制劑。此外我們發現維生素K3和K5也是有效的PKM2的抑制劑。 在本課題的資助下，我們發表了8篇論文，分別發表在Oncogene，J Pathol，Biochem Pharmacol, PloS One, Cancer Lett.。 需要進一步研究的問題。雖然紫草素及其同系物能有效抑制PKM2，抑制腫瘤糖酵解，但其對細胞內的代謝的一些問題並不清楚。我們認為，PKM2隻是紫草素的一個重要靶點，PKM2可能還影響腫瘤細胞內其他的重要代謝過程，如線粒體代謝。