《NUP98重排白血病的致病機制研究》是依託蘇州大學，由陳蘇寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NUP98重排白血病的致病機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳蘇寧
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
11p15 重排是惡性血液病中常見的一種染色體易位， 可見於急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病急變及骨髓增生異常綜合徵中。受累基因為 NUP98，該基因編碼蛋白為核孔蛋白複合體的重要組成部分，對手基因多變，以同源盒（ HOX）家族基因最為常見，如 NUP98-HOXA9、 NUP98-HOXC13和 NUP98-HOXD11等。申請人前期篩選到了56例伴NUP98重排病例，通過外顯子測序和表達譜分析發現伴NUP98重排病例是一群具有獨特的表達譜特徵和突變圖譜的AML，常伴有轉錄因子突變，MECOM基因的上調與inv(3)(q21q26.2)極為相似，本課題擬在前期工作基礎上採用基因轉染、基因編輯和小鼠動物模型等手段，從體內外兩方面闡述伴NUP98重排白血病的疾病特點及致病機制，為深入理解該類疾病的發病機制、尋找新的靶向治療提供理論和實驗依據。
結題摘要
11p15/NUP98基因重排見於多種血液系統惡性腫瘤，尤其在急性髓系白血病（AML）中是最為常見。其基因組遺傳學特徵和發病機制尚未完全清楚。本項目通過多種組學研究以及體內外動物和細胞分子生物學實驗研究從8000多例初診惡性血液病患者中，篩選到79例11p15/NUP98基因重排患者，鑑定了19種NUP98融合夥伴，包括一例新NUP98融合夥伴基因HOXD8，其中以NUP98-HOXA9最為常見。通過靶向382個基因的外顯子測序分析，發現其中93%（53/57）存在突變，而以N-RAS（33.3%）、FLT3-ITD（31.6%）、WT1（22.8%）、K-RAS（21.1%）、GATA2（21.1%）、RUNX1（17.5%）、EP300（15.8%）和FLT3-TKD（10.5%）的突變頻率較高。且75.4%的突變為激活RAS/受體酪氨酸激酶（RTK）信號通路的基因突變，而66.7%的轉錄因子突變，包括GATA2。GATA2突變多位於C-末端鋅指結構域，且突變體多影響GATA2的蛋白結構導致其與DNA的結合能力下降，導致突變體轉錄活性的下將，並在體外螢光素酶報告實驗中得到證實。而且NUP98重排AML預後相對較差， 3年總體生存率只有18%，中位復發時間只需要6個月。表達譜分析結果顯示NUP98重排AML中MECOM（EVI1）表達顯著上調，並經定量PCR以及體外細胞實驗得以證實，同時發現NUP98融合蛋白是通過其第二個FG重複結構域以及上調NF-kB信號通路來調節EVI1的表達。轉基因小鼠實驗證實過表達EVI1可以顯著縮短NUP98重排（NUP98-HOXD13）白血病小鼠的總體生存時間。以上的結果提示EVI1是NUP98重排致白血病的機制之一。本研究結果系統闡述了NUP98重排致白血病的分子遺傳學特徵以及表達譜特徵，為其精準診斷提供依據。並闡明其部分發病分子機制，為其靶向治療提供了新的思路。
