《NRAGE在炎症誘發的腸癌發病過程中的作用及機制研究》是依託南京師範大學，由溫傳俊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NRAGE在炎症誘發的腸癌發病過程中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：溫傳俊
- 依託單位：南京師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
越來越多的研究證據表明，炎症尤其是非感染性慢性炎症能夠促進腫瘤發生。NRAGE是細胞內一種多功能的腳手架蛋白，細胞水平的研究證明，NRAGE能夠抑制細胞的生長和遷移，促進細胞凋亡，被認為是一個潛在的抑癌基因，但到目前為止，尚未見在動物水平研究其抑癌作用的文獻。我們現已獲得NRAGE基因敲除小鼠，並且發現與野生型小鼠相比較，NRAGE基因敲除小鼠的巨噬細胞對LPS誘導的炎症反應更加敏感，細胞水平我們還發現NRAGE能夠抑制炎症信號的重要分子NF-kappaB的轉錄活性。據此，我們推測NRAGE可能通過兩種途徑抑制腫瘤發生：1，直接抑制腫瘤細胞的生長，促進腫瘤細胞的凋亡；2，通過抑制腫瘤微環境的炎症反應減少腫瘤發生。本課題計畫利用NRAGE基因敲除小鼠，通過建立炎症誘發的小鼠結腸腺瘤模型，首次在動物水平研究NRAGE對腫瘤發生的影響；同時在細胞和分子水平研究這一作用的機制。
結題摘要
越來越多的研究證據表明，炎症尤其是非感染性慢性炎症能夠促進腫瘤發生。NRAGE是細胞內一種多功能的腳手架蛋白，細胞水平的研究證明，NRAGE能夠抑制細胞的生長和遷移，促進細胞凋亡，被認為是一個潛在的抑癌基因，但到目前為止，尚未見在動物水平研究其抑癌作用的文獻。我們現已獲得NRAGE基因敲除小鼠，並且發現與野生型小鼠相比較，NRAGE基因敲除小鼠的巨噬細胞對LPS誘導的炎症反應更加敏感，細胞水平我們還發現NRAGE能夠抑制炎症信號的重要分子NF-kappaB的轉錄活性。據此，我們推測NRAGE可能通過兩種途徑抑制腫瘤發生：1，直接抑制腫瘤細胞的生長，促進腫瘤細胞的凋亡；2，通過抑制腫瘤微環境的炎症反應減少腫瘤發生。本課題利用NRAGE基因敲除小鼠，通過建立炎症誘發的小鼠結腸腺瘤模型，首次在動物水平研究NRAGE對腫瘤發生的影響；同時在細胞和分子水平研究這一作用的機制。 研究結果包括：1，AOM+DSS誘發小鼠結腸癌模型的建立，起先我們採用常規2%DSS誘發 結腸炎症，結果由於NRAGE敲除小鼠對炎症反應非常敏感，7隻KO鼠在第二輪DSS水餵食的 過程中便全部死亡，於是我們探索並採用1%DSS水三輪，共二十周的誘導方案，十四隻KO 小鼠實驗結束存活7隻，且腫瘤發生個數及大小顯著大於對照組，十四隻對準組小鼠全部 存活；2，WT和KOiDSS誘導急性和慢性腸炎，檢測一系列炎症因子的表達，結果顯示除了 iNOS和IL-10，KO小鼠其他檢測的炎症炎症均顯著增加；3，檢測了本底和炎症誘導的情 況下，WT和KO小鼠結腸細胞增殖、凋亡等分子指標。 在本研究項目的資助下，我們研究小組在NRAGE功能研究領域又有了一些新 的進展： 1，進一步深入研究NRAGE參與DNA修復的機制。有關NRAGE通過抑制PCNA泛素化降解，穩定PCNA的文章已 經發表(Carcinogenesis; 2014; Jul;35(7):1643-51)；2，NRAGE調控骨代謝，NRAGE功能缺失導致小鼠骨質疏鬆，相關文章已經發表在美國病理學雜誌（AJP）。 在本項目的資助下，在動物水平，我們對NRAGE基因的功能認識有了新的進展。
