《NMDA受體不同亞單位在肌萎縮側索硬化發病機制中的作用》是依託北京大學，由鄭梅擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NMDA受體不同亞單位在肌萎縮側索硬化發病機制中的作用
- 項目負責人：鄭梅
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肌萎縮側索硬化（ALS）是一種致死性的運動神經元變性疾病，谷氨酸興奮毒性損傷是ALS最重要的發病原因。谷氨酸損傷後通過激活NMDA受體（一種親離子型谷氨酸受體）使細胞內鈣超載造成神經元變性死亡，但臨床上NMDA受體抑制劑並未產生神經保護作用。進一步研究表明NMDA受體由不同亞單位構成，其中NR2AR和NR2BR在分布和功能上有很大差異，但二者發揮作用的機制至今未明。我們的研究旨在明確NR2AR和NR2BR在ALS發病機制中的作用，包括慢性谷氨酸損傷後NR2AR和NR2BR的活動情況，激活後能否引起ALS的典型病理改變，對神經元生存/死亡狀態的影響，以及引起改變的細胞內信號傳導通路。我們前期的研究發現慢性谷氨酸損傷早期NR2AR/PTEN/TDP-43信號通路激活具有神經保護作用，下一步將明確NR2BR在谷氨酸損傷中的作用。我們的研究結果將為ALS發病機制及治療提供新思路和新途徑。
結題摘要
一、項目背景TDP-43蛋白異常積聚是最新發現的肌萎縮側索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis， ALS）的特徵性病理改變，TDP-43作為一種DNA/RNA結合蛋白，正常情況下存在於細胞核中，ALS患者運動神經元中TDP-43轉移至胞漿並形成包涵體，產生神經毒性，但造成TDP-43異常積聚的原因不明。我們的研究致力於TDP-43積聚的發生機制，以及尋找減輕積聚的方法。癌基因DJ-1與神經變性疾病密切相關，其突變與常染色體隱性遺傳的Parkinson病有關，DJ-1蛋白可通過抗氧化及抑制凋亡對神經細胞產生保護。SOD1基因突變造成蛋白毒性功能獲得是ALS的重要發病機制，在SOD1轉基因ALS模型鼠中發現，DJ-1可結合到突變SOD1上，減輕其毒性作用。DJ-1是否能夠抑制TDP-43蛋白積聚，目前尚缺乏研究。 二、主要研究內容環境因素與TDP-43異常積聚的關係，含NR2B亞單位的NMDA受體激活與TDP-43異常的關係，DJ-1減輕TDP-43積聚的機制。 三、重要結果1. 谷氨酸興奮毒性損傷和氧化應激可造成TDP-43異常積聚2. Ifenprodil減輕TDP-43的異常積聚，對神經元起保護作用3. DJ-1能結合到TDP-43包涵體上，並抑制其異常積聚4. DJ-1通過絲裂原活化蛋白激酶途徑抑制TDP-43的積聚5. DJ-1功能異常加劇TDP-43積聚 四、關鍵數據及科學意義谷氨酸興奮毒性損傷和氧化應激損傷均能造成TDP-43異常積聚，說明環境因素在TDP-43異常中的重要作用。自2006年發現TDP-43異常是ALS的根本病理改變以來，研究集中於尋找相關基因突變，儘管已經發現超過100種的突變可造成TDP-43片段化並異常積聚，但存在突變的ALS患者僅占5%。我們的研究表明，多種環境因素可造成TDP-43異常積聚，為ALS及神經變性病的機制研究提供了新的思路。在我們的氧化應激ALS模型中，DJ-1能夠結合到TDP-43包涵體上抑制其積聚，從而發揮對神經元的保護作用。既往的研究中，DJ-1能夠抑制多種和神經變性相關的異常蛋白積聚。提示DJ-1作為一種重要的分子伴侶，可能成為治療神經變性疾病的未來方向。
