《NMAAP1通過結合IP3R促進Ca2+釋放調節巨噬細胞分化及其分子機制》是依託吉林大學，由閆東梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NMAAP1通過結合IP3R促進Ca2+釋放調節巨噬細胞分化及其分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：閆東梅
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
巨噬細胞是機體重要的固有免疫細胞。研究顯示卡介苗（BCG）活化的巨噬細胞（BAM）具有接觸殺傷腫瘤細胞效應。我們的研究發現，BAM上存在一類特殊分子NMAAP1，該蛋白是DANGER同源蛋白，DANGER可結合IP3R從而調節神經細胞的分化。初步實驗證明NMAAP1與巨噬細胞極化狀態密切相關，且與IP3R有共定位表達。為深入研究NMAAP1是否調節巨噬細胞極化，影響巨噬細胞抗腫瘤效應，並明確該調節作用是通過結合IP3R實現的，本項目擬通過分析NMAAP1在正常巨噬細胞和腫瘤浸潤巨噬細胞中的表達特點，上調和下調NMAAP1表達後觀察巨噬細胞表型改變，進而確定NMAAP1表達與巨噬細胞分化狀態的相關性；探討NMAAP1與IP3R的相互作用關係，分析NMAAP1影響巨噬細胞極化的信號傳導通路。本研究最終揭示NMAAP1參與調節巨噬細胞極化及抗腫瘤的作用及機制，有助於推動新型抗腫瘤藥物的研發。
結題摘要
巨噬細胞作為機體的第一道防線，在腫瘤發生、發展中的作用一直是人們關注的焦點。巨噬細胞受不同微環境信號的影響，如：細胞因子和趨化因子，可分化為具有不同表型和功能的亞型細胞，如M1型及M2型巨噬細胞。研究表明某些刺激劑如IFN-γ，BCG及細菌脂多糖(LPS)通過經典途徑激活巨噬細胞向M1型極化，使巨噬細胞具有強大的吞噬作用、高效的抗病原微生物及抗腫瘤功能。 新型巨噬細胞活化相關蛋白1(NMAAP1)是本課題組在BCG活化的巨噬細胞（BAM）上發現的一種特異性表達分子，該分子是一種新發現的三磷酸受體結合蛋白，即鈣離子依賴性IP3R變構調節蛋白，屬於DANGER蛋白超家族成員。DANGER蛋白超家族是一個與進化發育密切相關的蛋白家族，可調節神經細胞的分化及組織器官的發育。而BAM中特異性表達的NMAAP1分子發揮何種作用，是否可調節巨噬細胞分化從而發揮相應的生物學功能還不明確。此外，NMAAP1在BAM中特異性高表達的意義及其發揮生物學效應的機制尚不清楚。 為了闡明NMAAP1在BAM中表達的作用和意義，我們套用BCG刺激小鼠腹腔巨噬細胞，發現NMAAP1表達與巨噬細胞活化表型之間存在一定的相關性；以穩定上調錶達NMAAP1以及SiRNA方法干擾了NMAAP1表達後，發現NMAAP1可以調節巨噬細胞向M1型極化，極化的巨噬細胞吞噬功能顯著增強，並且具有高效的腫瘤殺傷能力，而這種殺傷效應與其分泌的可溶性細胞因子密切相關；此外，通過生物信息學以及CO-IP發現該蛋白與IP3R相互作用，調控細胞內鈣離子濃度升高，從而影響鈣離子相關信號通路PKC (Thr638/641)、ERK1/2 (Thr202/Tyr204)、CaMKⅡ(Thr286)和p65 (Thr276)的激活，並進一步引起了NF-κB核轉錄，進而引起巨噬細胞M1型極化。 本研究明確了NMAAP1在巨噬細胞中表達的作用及意義，為完善巨噬細胞抗腫瘤機制提供了新的實驗依據，必將為腫瘤的生物治療帶來新的契機，為新型抗腫瘤治療提供新的方法和思路。
