《NLRP7基因突變導致中國人種葡萄胎髮生的分子機制研究》是依託浙江大學，由錢建華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NLRP7基因突變導致中國人種葡萄胎髮生的分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：錢建華
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
葡萄胎(Hydatidiform Mole,HM)是一種異常的人類妊娠。葡萄胎髮病具有種族與地域的差異。通過對家族性復發性葡萄胎的研究，SLIM 團隊在不同人種中發現了第一個與復發性葡萄胎相關的致病基因NLRP7基因。有關NLRP7基因功能研究的數據極其饋乏。唯一的一個體外研究提示NLRP7基因突變者外周血淋巴細胞對各種炎症刺激反應受損， 由於數據僅來源於5 例NLRP7基因突變患者的外周血淋巴細胞，其結論可信性度受限。本研究評估NLRP7基因突變的中國人種葡萄胎患者的外周血淋巴細胞對炎症刺激的反應；並建立體外細胞研究模型評估NLRP7基因突變後對其下游蛋白表達的影響，探討NLRP7基因突變導致中國人種葡萄胎髮生的分子機制。為後續的相關防治提供實驗依據。
結題摘要
葡萄胎(Hydatidiform Mole, HM)是常見的異常妊娠結局。具有種族與地域的差異，亞洲地區為葡萄胎高發地區。目前已有的報導顯示，NLRP7為主要的致病基因，約占48-80%。通過對中國復發葡萄胎病人的近十年的篩查，我們認為中國人NLRP7突變率為27.5%。 我們依據篩查得到的中國人NLRP7突變位點建立體外細胞研究模型，結合葡萄胎患者的外周血淋巴細胞對炎症刺激的反應，綜合評估NLRP7基因突變後可能參與的分子機制。 結果表明葡萄胎患者外周血淋巴細胞對於炎症刺激的反應因其突變形式和位點的不同而不同。單點突變的病人，體外培養外周血淋巴細胞上清中，IL-1β的分泌未發現下降。純合子突變和雜合子多點突變的雙親來源葡萄胎病人，其IL-1β和TNF-α明顯降低。而非NLRP7突變的雙親來源復發葡萄胎病人沒有IL-1β的降低。進一步研究表明，上清中低分泌的IL-1β因突變位置和形式不同而來源不同。在純合子突變病人中，發生在NACHT區域的蛋白截斷突變導致合成的pro-IL-1β顯著降低，而發生在LRR區域的點突變則高表達pro-IL-1β同時低表達mature-IL-1β。多點雜合子突變的病人，其pro-IL-1β表達顯著降低。體外細胞模型表明有義突變的NLRP7質粒參與加工更多的pro-IL-1β，而同時存在於普通人群中的變異型突變，則未減弱NLRP7抑制pro-IL-1β加工的作用。 通過對病人外周血淋巴細胞和體外點突變細胞模型的研究，我們認為IL-1β可能是一個區別雙親來源復發葡萄胎病人是否有NLRP7突變的指標。同時，不同區域的純合和雜合突變可能作用於IL-1β合成、加工和分泌的不同過程，並最終導致上清IL-1β降低，這一過程可能導致是純合和雜合突變的生育結局更不理想的致病機制。儘管含有兩個低評分突變的雜合基因不影響IL-1β合成、加工和分泌，但是細胞模型研究顯示，其聯合作用可能參與加工更多的pro-IL-1β，因此該雜合突變可能在早期胚胎髮育中發揮母源效應基因的作用而導致葡萄胎的發生。 本課題提供了中國人NLRP7基因突變在母體免疫層面可能參與的相關機制，為臨床治療方案的選擇提供更完善參考證據。
