《NKCC1介導的新生大鼠缺氧缺血性腦損傷致驚厥的機制研究》是依託武漢大學，由彭碧文擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NKCC1介導的新生大鼠缺氧缺血性腦損傷致驚厥的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：彭碧文
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
圍產期缺氧缺血導致的新生兒驚厥可引起癲癇、腦癱等嚴重後遺症甚至威脅患兒生命，但發病原因複雜，機制不明。腦缺氧缺血能刺激成年動物齒狀回(DG)神經前體細胞增殖並向損傷區域遷移,修復腦損傷。鈉-鉀-氯離子共轉運體（NKCC1）是調節神經興奮關鍵分子，最新研究證實早期熱性驚厥可導致顆粒細胞滯留，提高成年期癲癇易感性，這種作用能被NKCC1抑制劑逆轉。我們前期研究發現缺氧驚厥新生大鼠顆粒細胞（DGC）出現活躍的神經發生，膜離子通道功能抑制導致驚厥發作。新生兒缺氧缺血損傷後是否通過NKCC1介導的DGC滯留抑或遠端遷移、異位增生，形成新驚厥病灶，影響成年癲癇易感性？本項目將追蹤新生大鼠缺氧缺血損傷驚厥發生後，DGC的增生、遷移異位規律，並同時檢測錐體細胞及DGC的NKCC1表達及功能，深入探討缺氧缺血性腦損傷致驚厥的機制，為認識和完善圍產期缺氧缺血導致的新生兒驚厥的發病機制提供依據。
結題摘要
缺氧缺血性腦損傷是新生兒高死亡率和高病死率的主要原因之一。根據前期的工作基礎，我們對NKCC1參與未成熟大腦缺氧缺血損傷的發病機制提出了假說，即阻止缺氧缺血性腦損傷所致的DGC異常滯留/異位遷移的發生，是防治驚厥性後遺症的關鍵；而其DGC異常的重要調節機制是NKCC1介導的GABAA功能。缺氧缺血損傷大腦的顆粒細胞遷移及功能恢復是新生兒驚厥以至癲癇防治重要的新靶點。 我們的實驗結果表明缺氧缺血後，大鼠海馬鈉-鉀-氯離子共轉運體1(NKCC1)表達顯著升高。先前的研究表明NKCC1參與到神經發生的各個階段，異常的海馬神經發生促進癲癇的發生髮展。我們探究NKCC1在缺氧缺血大鼠癲癇易感性增加中的作用及其分子機制。結果發現缺氧缺血後，新生大鼠海馬區NKCC1表達顯著性升高；Bumetanide降低缺氧缺血性新生大鼠海馬齒狀回異常神經發生、降低缺氧缺血性新生大鼠癲癇樣腦電活動、恢復缺氧缺血性新生大鼠的認知功能、降低缺氧缺血性新生大鼠海馬JNK/DCX的磷酸化水平。 我們的研究結果表明bumetanide通過降低JNK和DCX的磷酸化水平抑制海馬齒狀回新生神經元的異位遷移；這種異位神經元的減少可能是降低缺氧缺血性大鼠的癲癇易感性以及逆轉大鼠的認知功能的潛在機制之一。通過靶向抑制神經元的異位遷移可能為降低缺氧缺血性新生兒癲癇易感性的提供有效的治療策略。 牡荊素（Vitexin）為存在於植物中的一種黃酮類物質，具有解痙、抗腫瘤、抗炎、降血壓等廣泛的藥理活性作用。缺氧缺血能夠導致腦水腫，血腦屏障的破壞，炎症的發生以及中性粒細胞的浸潤。我們的前期實驗表明vitexin能夠降低缺氧缺血引起的腦水腫，保護血腦屏障。我們的結果發現缺氧缺血後及時給與vitexin，其可能通過下調NKCC1的表達保護血腦屏障的完整性，減少中性粒細胞的浸潤，減輕炎症反應，進而降低癲癇的易感性。 研究意義在於通過對牡荊素在神經系統的整體影響及基因水平、分子機制的逐步闡明，為治療新生兒缺血缺氧性腦病提供了新的治療靶點，相較於傳統抗癲癇藥物，牡荊素作為神經系統藥物套用的前景將更清晰。
