《NF-κB信號通路調控血管平滑肌ETB受體表達的機制》是依託廈門大學，由張維擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NF-κB信號通路調控血管平滑肌ETB受體表達的機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張維
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
動脈粥樣硬化嚴重危害人類健康，是心腦血管疾病的主要病理基礎，血管平滑肌細胞（VSMC）表型的改變在其中起重要作用。內皮素B（ETB）受體屬G蛋白偶聯受體家族，與VSMC表型的改變密切相關，在生理狀態下並不表達於VSMC，卻在心血管疾病患者及動物模型VSMC中表達顯著上調，參與動脈硬化過程。但ETB受體表達的病理性上調與炎症的關係尚未明確。本課題組前期研究發現，在高脂飲食和脂多糖誘導的慢、急性炎症大鼠腸系膜動脈VSMC中，與炎症因子刺激下離體培養動脈和VSMC中，ETB受體表達均顯著增加，伴隨細胞核心因子-κB（NF-κB）通路激活，提示炎症可能經由NF-κB途徑上調ETB受體表達。基於此，本課題擬藉助分子生物學和細胞生物學手段，利用在體動物模型、離體器官培養和細胞培養模型，研究炎症通過激活NF-κB信號通路上調VSMC中ETB受體表達的深層機制，為動脈粥樣硬化的防治策略提供新的思路和依據。
結題摘要
內皮素B（ETB）受體是內皮素受體家族成員。以往研究揭示了血管平滑肌細胞（VSMC）中ETB受體的病理性上調是動脈粥樣硬化性血管疾病進展的原因之一。本項目研究了炎症通過激活核因子-κB（NF-κB）途徑，上調在體和體外VSMC中ETB受體表達的機制。 藉助高脂飲食（HFD）和脂多糖（LPS）處理分別模擬慢、急性炎症的在體大鼠模型，我們證明了動物腸系膜上動脈VSMC中ETB受體的表達，伴隨循環中腫瘤壞死因子（TNF）水平的增高以及NF-κB信號通路關鍵分子的激活。因此我們採用了器官培養和細胞培養兩種體外模型，進一步探索其分子機制。體外培養的完整動脈VSMC及細胞中，TNF顯著地上調ETB受體的mRNA和蛋白表達，並呈現濃度依賴性和時間依賴性。同時我們還檢測到NF-κB途徑的激活。TNF產生的作用，可被非選擇性轉錄抑制劑放線菌素D或特異性NF-κB途徑抑制劑IMD-0354或蟛蜞菊內酯明顯阻斷，提示在TNF誘導的ETB受體表達上調過程中，NF-κB途徑的激活起了重要作用。此外，為了確認TNF誘導的NF-κB途徑激活能否導致ETB受體基因轉錄增強，我們開展了螢光素酶報告基因檢測實驗，發現體外TNF處理可導致VSMC的ETB受體啟動子活性增高。這些結果提示，炎症可激活NF-κB途徑，隨後直接增強ETB受體基因轉錄。 綜上所述，藉助在體動物模型和體外器官/細胞培養模型，我們揭示了炎症，尤其是關鍵炎症因子TNF，可轉錄性上調VSMC中的ETB受體表達。NF-κB途徑的激活增強ETB受體啟動子活性，是其重要的分子機制。
