NF-κB/SDF-1炎性應答系統在焦慮症形成中的作用與機制研究

《NF-κB/SDF-1炎性應答系統在焦慮症形成中的作用與機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由吳玉梅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：NF-κB/SDF-1炎性應答系統在焦慮症形成中的作用與機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳玉梅
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

炎性應答系統參與焦慮症的發生，中樞抑制性神經遞質GABA功能紊亂亦可致病。已證實基質細胞衍生因子（SDF-1）參與調節神經遞質釋放，但在焦慮症發病中的作用尚未明確。我們發現杏仁核基底外側核GABA能抑制性神經元表達SDF-1受體CXCR4及CXCR7；焦慮動物腦內SDF-1表達升高，且受核轉錄因子NF-κB的調控。SDF-1拮抗劑AMD3100灌流杏仁核腦片，可顯著增強GABA能神經元興奮性，加強GABA受體介導的抑制性傳遞，提示NF-κB/SDF-1炎症應答通過調節杏仁核神經遞質釋放和神經網路功能參與焦慮症發病。本項目首次提出杏仁核NF-κB/SDF-1信號對GABA抑制性傳遞調節的異常參與焦慮症的發生，擬結合電生理、分子生物學和行為學研究方法，探討杏仁核NF-κB/SDF-1與GABA能抑制性傳遞的關係。課題研究結果將為深入研究焦慮症的病理機制和發掘藥物作用新靶點提供依據。

結題摘要

本項目結合電生理、分子生物學和行為學研究方法，旨在探究杏仁核NF-κB/SDF-1信號對GABA抑制性傳遞調節的異常參與焦慮症的發生。我們的研究證實，腹腔注射LPS可誘導小鼠焦慮樣行為改變，同時，小鼠海馬、杏仁核以及血漿中SDF-1急劇升高，腦內星型膠質細胞激活。體外實驗證實，星型膠質細胞是LPS刺激下SDF-1生成的主要細胞來源。杏仁核BLA內立體定向注射SDF-1，可誘發動物焦慮樣行為改變，預先給予受體CXCR4拮抗劑AMD3100，則能改善SDF-1和LPS誘發的動物焦慮樣行為，但AMD3100不影響/降低LPS引起的血和腦內SDF-1含量的增加。給予AMD3100或shCXCR4，能夠改善SDF-1誘發的小鼠築巢行為受損。杏仁核基底外側核GABA能抑制性神經元表達SDF-1受體CXCR4及CXCR7，電壓鉗模式下記錄SDF-1灌流腦片，可顯著增加由AMPA受體介導的sEPSC頻率；然而，預先孵育AMD3100可逆轉SDF-1誘導的增加的sEPSC頻率。同時，無論SDF-1孵育或AMD3100預浴均不影響該sEPSC振幅。本研究結果表明，SDF-1通過其受體CXCR4增加的杏仁核錐體神經元興奮性。更進一步，我們採用國際上公認的用於焦慮症研究的動物模型——SPS模型，即連續單一應激（SPS），發現SPS焦慮小鼠杏仁核NF-κB、SDF-1表達增高且SDF-1的表達受NF-κB的調節。本項目研究結果確定了杏仁核炎性應答系統NF-κB/SDF-1功能異常或對GABA抑制性遞質調控作用的紊亂，參與了焦慮症的病理髮生過程，探討以NF-κB、SDF-1受體為藥物作用位點，探索治療焦慮症的新策略。課題研究結果將為深入研究焦慮症的病理機制和發掘藥物作用新靶點提供依據。