《NDRG2在缺氧加重肝纖維化機制中的作用及干預策略》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由曹瑋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NDRG2在缺氧加重肝纖維化機制中的作用及干預策略
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曹瑋
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
介入栓塞治療已被公認是不能手術切除肝癌的首選方法，但反覆介入栓塞後，大部分伴有肝硬化的肝癌患者出現肝纖維化程度進行性加重，嚴重影響了肝癌介入栓塞治療的遠期療效。研究表明栓塞所致的組織缺氧是加重肝纖維化最重要的因素之一，但具體作用機制尚不明確，同時缺乏有效的防治手段。NDRG2是新近發現的抑癌候選基因，亦是受缺氧調控的靶基因；而肝星形細胞(HSC)的活化是肝纖維化加重進展的細胞學基礎。我們發現腺病毒NDRG2感染HSC後可拮抗TGF-β1的促HSC侵襲的作用，降低活化標誌物α-SMA的表達，故我們提出：NDRG2可能在缺氧加重肝纖維化機制中起關鍵作用。本項目擬通過細胞、動物模型及臨床標本觀察，科學評價NDRG2在缺氧加重肝纖維化過程中的作用，闡明其分子作用機制，並設計相應的干預策略，在動物模型中評價其干預防治效果。本項目的開展對於提高伴肝硬化的肝癌患者的介入栓塞療效及生存期具有重要臨床意義。
結題摘要
肝癌病人經過反覆介入栓塞治療後，大部分伴有肝硬化的患者出現肝纖維化程度進行性加重的現象，嚴重影響肝癌介入治療的遠期療效；研究表明栓塞所致的組織缺氧是加重肝纖維化的最重要因素之一，但具體機制尚不明確；據文獻報導，NDRG2不僅是新發現的抑癌候選基因，亦是缺氧調控的靶基因，腺病毒NDRG2感染HSC後可拮抗TGF-β1的促HSC侵襲作用，降低活化標誌物α-SMA的表達。也就是說NDRG2有可能通過拮抗TGF-β1而影響肝纖維化。研究表明NDRG2是缺氧誘導因子HIF-1的靶基因，故NDRG2可能是缺氧加重肝纖維化過程中調節HSC活化的新關鍵分子。缺氧誘導肝纖維化加重的細胞學基礎及其分子作用機制，是本項目首先要解決的科學問題。證明此過程中NDRG2表達↓與TGF-β1表達↑，闡明其內在機制及兩者間的相互作用關係，是系統闡明缺氧誘導肝纖維化加重的具體分子機制的關鍵環節。另外，建立減緩甚至逆轉介入治療後肝纖維化進展的有效干預治療策略是本項目另一個目標。 課題目前取得的實驗結論：1. 動物實驗表明NDRG2分子參與到缺氧誘導肝纖維化的進程中，2. 細胞實驗表明缺氧可以誘導NDRG2分子表達下調，3. LX-2細胞缺氧實驗表明NDRG2分子與TGF-ß1分子表達存在拮抗效應，4. 細胞和動物實驗表明上調NDRG2分子表達水平可以影響肝纖維化的進展。 本項目通過臨床標本的檢測，明確了NDRG2與TGF-β1的內在表達聯繫，並利用細胞模型進行基因調控以觀察兩者的表達變化的關係，初步闡明缺氧→NDRG2↓→TGF-β1↑→HSC活化↑的因果關係。我們以NDRG2為靶點，利用基因調控手段過表達NDRG2，在動物模型中觀察到其拮抗TGF-β1的作用，具有干預缺氧加重肝纖維化進展的效果。本項目初步明確了缺氧刺激下NDRG2對HSC細胞活化的調節機制，為系統闡明缺氧誘導肝纖維化加重的分子機制奠定基礎，進而可設計針對NDRG2分子的干預措施，以期將來可用於降低肝癌介入後肝纖維化加重的發生率，提高患者生存質量和遠期療效。
