《NDRG1調控結直腸癌轉移相關膜蛋白內吞與轉運的機制研究》是依託上海交通大學，由鄭民華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NDRG1調控結直腸癌轉移相關膜蛋白內吞與轉運的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭民華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
結直腸癌轉移嚴重影響該病患者的預後，也是臨床治療難題。腫瘤細胞在基質中的侵襲遷移是腫瘤轉移的重要步驟。以actin細胞骨架為結構基礎的內吞和囊泡轉運通過調控受體、黏附分子等關鍵膜蛋白的數量和分布而影響腫瘤細胞的侵襲遷移行為。我們近年連續研究並報導了NDRG1基因能抑制結直腸癌細胞的侵襲遷移，而該過程可能是通過調控actin細胞骨架來實現的。通過進一步的研究，我們提出假說，認為NDRG1可通過抑制actin細胞骨架重構調控EGFR和Integrin的內吞和轉運進而抑制結直腸癌細胞的侵襲遷移。本研究將探索NDRG1通過激活actin骨架在特定位點的組裝並牽拉輔助質膜凹陷形成內體，以及NDRG1調控的actin骨架組裝與特異小G蛋白家族成員相互作用從而決定內體最終去路的過程。本研究立足膜蛋白內吞轉運這一新的角度，為闡釋NDRG1抑制結直腸癌轉移提供了新機制與新思路。
結題摘要
結直腸癌轉移嚴重影響該病患者的預後，也是臨床治療難題。腫瘤細胞在基質中的侵襲遷移是腫瘤轉移的重要步驟。我們近年連續研究並報導 了NDRG1基因能抑制結直腸癌細胞的侵襲遷移，該作用可能是通過影響細胞骨架重構、內吞蛋白的轉運機制以及調控細胞周期實現的，本課題對這一理論進行了深入研究與驗證。我們首先探索NDRG1對於內吞蛋白Caveolin-1的影響，發現NDRG1的水平在體外實驗和臨床樣本均與Caveolin-1表達顯著相關，隨後進一步證實了NDRG1與Caveolin-1存在的直接相互作用：NDRG1通過蛋白水解酶途徑促進Caveolin-1泛素化降解，進而影響結直腸癌的EMT通路及轉移過程；同時我們發現NDRG1通過促進凋亡抑制蛋白Bcl-2泛素化降低其表達水平，增強結直腸癌細胞凋亡，其中的機制可能是由NDRG1與蛋白激酶PKCα直接作用並促進Bcl-2蛋白多聚泛素化降低其表達水平引起的；此後我們發現NDRG1與細胞周期相關蛋白p21的相關性，並結合數據分析、通過體內、外實驗驗證了NDRG1可抑制p21與NEDD4的結合，進而抑制其泛素化，發揮抑制腫瘤的作用。
