《N-亞硝基化合物對DNA的損傷作用機制及相關構效關係》是依託北京工業大學，由趙麗嬌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：N-亞硝基化合物對DNA的損傷作用機制及相關構效關係
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：趙麗嬌
- 依託單位：北京工業大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
N-亞硝基化合物(NNCs)是環境中重要的致癌物質，其分子結構與致癌活性關係是環境毒理學和癌症防治研究領域中的關鍵問題之一。我們最近的工作發現NNCs代謝產物與DNA鹼基作用的活性和交聯反應次序與其致癌強度有密切的關係，這為揭示NNCs的分子結構與致癌活性關係提出了新的突破點。本課題擬利用量子化學計算結合實驗的方法研究NNCs損傷DNA的作用機理，以有明確動物致癌性實驗數據的NNCs為樣本集，計算、提取和評價能夠定量表征致癌活性的分子結構參數，並從實驗上進一步探討致癌與非致癌NNCs與DNA作用的動力學規律，從而建立NNCs分子結構與致癌活性的定量關係，並闡明NNCs的致癌作用機理。本研究成果將對於污染物風險預評價和環境毒理學研究具有普遍的意義。
結題摘要
N-亞硝基化合物(NNCs)是環境中重要的致癌物質，其致癌風險評價和綜合防治措施是環境化學和癌症防治研究領域中的關鍵問題。我們在前期的工作中發現NNCs代謝產物與DNA鹼基作用的活性和交聯反應次序與其致癌強度有密切的關係，這為揭示NNCs的分子結構與致癌活性關係提出了新的突破點。本課題利用量子化學計算與液相色譜-質譜聯用定量分析實驗相結合的方法對 NNCs 導致 DNA 損傷的作用機制及其分子結構與致癌活性關係進行了深入研究。以94種已有明確致癌活性實驗數據的NNCs (包括27種亞硝基脲和67種亞硝胺)為樣本集，計算、提取和評價了能夠定量表征致癌活性的分子結構參數，建立了 NNCs 構效關係，闡明了 NNCs 致癌與抗癌機制的關鍵差異；並從實驗上進一步探討了致癌與非致癌NNCs與DNA作用的動力學規律，建立了NNCs導致的DNA 損傷產物的分析方法。本課題研究成果主要體現在三個方面。第一，闡明了NNCs導致DNA鳥嘌呤和磷酸基團的烷化、DNA單鏈斷裂、DNA股間交聯的機理；尤其是通過比較氯乙基亞硝基脲(CENUs)和亞硝胺雙官能團代謝物導致DNA股間交聯的反應機理，提出兩個親電中心烷化活性的差異是導致這兩類化合物具有不同生理活性的關鍵因素。第二，建立了N-亞硝基化合物導致的DNA損傷產物的定性和定量分析方法，通過對氯乙基亞硝基脲導致的股間交聯進行定量分析，發現交聯反應初期存在交聯率上升緩慢的“誘導期”，為理論研究提出的交聯假設機理提供了有力的實驗證據。第三，收集和整理具有明確致癌/抗癌活性實驗數據的亞硝胺和亞硝基脲，使用量子化學參數結合油水分配係數分別建立了亞硝胺和亞硝基脲的定量構效關係，為NNCs致癌風險的預測評估和高效低毒的亞硝基脲類抗癌藥物的設計開發提供了理論依據。本課題共發表研究論文32篇，其中SCI收錄的期刊文章18篇，EI收錄3篇；申請發明專利2項，其中1項已獲授權。本課題為進一步開展有關NNCs的代謝活化和脫毒機制的差異、代謝產物對 DNA的損傷及其修復機制、NNCs致癌的生物標誌物等研究提供了可靠的理論基礎和研究方法；同時，為建立有效的 NNCs環境健康風險評價體系、提出有效的 NNCs 致癌綜合防治措施以及NNCs相關癌症生物標誌物的套用奠定了基礎，對環境污染標準和癌症高發區環境應對措施的制定具有重要意義。
