《Mst1和Mst2激酶調節吞噬細胞抗氧化應激的作用機制研究》是依託廈門大學，由耿晶擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Mst1和Mst2激酶調節吞噬細胞抗氧化應激的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：耿晶
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
致病菌引發的感染性疾病是臨床治療的一項難題。申請人在Nature Immunology第一作者的研究工作揭示了激酶Mst1/2在調控吞噬細胞釋放活性氧進而殺傷和清除細菌的過程中發揮著重要作用。然而，吞噬細胞維持氧化還原穩態以抵禦氧化損傷和細胞凋亡的調控機制並不完全清楚。申請人前期未發表的數據顯示，激酶Mst1/2缺失的吞噬細胞內活性氧ROS水平升高、凋亡顯著增加；進一步發現了Mst1/2缺失的吞噬細胞中調控抗氧化轉錄因子Nrf2的入核比例和蛋白水平都有顯著下降，從而導致細胞處於氧化應激狀態。在本基金中，我們將分子、細胞水平上，闡明Mst1/2對於轉錄因子Nrf2的活性調節機制；解析Mst1/2-Nrf2通路在吞噬細胞的抗氧化應激和細胞凋亡及宿主抗感染的功能作用，為病原體感染引發的膿毒血症和吞噬細胞免疫缺陷疾病的研究提供理論基礎。
結題摘要
活性氧是天然免疫系統重要組分，在天然免疫系統清除胞內的細菌的過程中有著重要作用。巨噬細胞內活性氧有著兩方面的功能，一方面，活性氧可以輔助巨噬細胞清除吞噬到胞內的細菌；另一方面，由於活性氧的自身的強氧化能力，過量的活性氧會對細胞組分（例如DNA、脂質和蛋白質）產生氧化損傷，從而導致細胞損傷、細胞老化和細胞死亡。因此，巨噬細胞中活性氧的穩態維持至關重要，但是目前對巨噬細胞內抗氧化應激調控的具體分子機制還不清楚。Hippo信號通路是一條在哺乳動物中保守的信號通路，Hippo信號通路的關鍵激酶Mst1/2在調節巨噬細胞中活性氧的釋放和細菌殺傷中發揮重要的作用。本項目研究發現激酶Mst1/2可以感應細胞內的活性氧信號，並且通過調節轉錄因子Nrf2的蛋白穩定性，從而清除過度的活性氧，保護細胞自身免受氧化損傷。活性氧作為一個生理信號，可以募集Mst1/2和Keap1(kelch like ECH associated protein 1)到活性氧的產生部位，例如線粒體。線上粒體膜上，活性氧激活Mst1/2，促進Mst1/2磷酸化Keap1，破壞Keap1的二聚化，從而保護Nrf2免受泛素化降解，進而保護細胞免受氧化損傷。因此，Mst1/2缺失的巨噬細胞會出現更多的氧化損傷、細胞老化和細胞死亡。綜上所述，我們證明了Mst1/2-Keap1-Nrf2的信號調控機制，在巨噬細胞感知活性氧啟動抗氧化應激反應過程發揮重要作用。
