《MTA2在睪丸支持細胞（Sertoli cells）中的功能和機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MTA2在睪丸支持細胞(Sertoli cells)中的功能和機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李偉
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
精子發生過程中，作為生精小管內唯一與生精細胞接觸的體細胞，支持細胞（SCs）對生精細胞的發育分化起著重要的干預調節作用。大量文獻表明，機體可以通過去乙醯化修飾機制對SCs關鍵性基因進行重要調控。我們前期研究顯示組蛋白去乙醯化酶募集分子MTA2在SCs中特異性表達，這種表達受雄激素調節；MTA2參與了FSH對其受體的轉錄抑制調節；在以唯支持細胞綜合徵為代表的嚴重生精障礙的睪丸病理組織中MTA2的表達銳減，提示後者可能參與其病理髮生。本課題擬在此基礎上進一步研究MTA2與FSH、雄激素信號通路的作用關係，體外、體內干涉MTA2的表達後觀察對各級生精細胞發育、分化的影響，繼而深入研究其作用機制，尤其是與組蛋白去乙醯化酶HDACs的作用關係。這些研究可以闡明MTA2在SCs上特異性表達的功能意義，揭示其作用機制，並有助於發現SCs通過MTA信號通路調控生精細胞增殖分化的新機制，具有重要理論意義。
結題摘要
去乙醯化修飾是精子發生過程中調控支持細胞（Sertoli cells，SCs）中某些重要基因活性的關鍵機制之一，由於去乙醯化作用異常致SCs上關鍵基因表達異常進而引起SCs功能紊亂是誘發精子生成障礙的重要原因之一，但其具體分子機制還遠不清楚。腫瘤轉移相關蛋白2 (Metastasis Associated Protein 2， MTA2)是近年來發現的一類重要的核受體調節分子，它是核小體重建-去乙醯化酶複合物的核心成分之一，主要通過募集組蛋白去乙醯化酶於靶基因的方式來調節靶基因的轉錄活性及其功能，前期工作中，我們發現MTA2特異性表達於SCs，此表達受雄激素和FSH信號通路交叉調控，由於後二者是調節SCs功能的關鍵激素，我們推測MTA2的特異性表達對SCs具有重要功能意義。我們的研究結果顯示，FSH受體（FSHR）是MTA2的靶基因之一，在FSH刺激下，MTA2通過直接結合於FSHR啟動子序列而調節FSHR的表達水平，進而間接的影響FSH在睪丸的內分泌調節作用；在體外利用分離純化的生精細胞殘餘小體與SCs共培養，SCs上的MTA2表達水平隨時間增長逐漸上升，對MTA2表達水平最有效的刺激底物是殘餘小體或者凋亡精母細胞；在利用特異性siRNA在體抑制MTA2表達後，睪丸形態、精子密度和活動度、生育能力並未產生明顯影響；然而利用annexin V封閉SCs吞噬功能後，睪丸內凋亡生精細胞數量在Ctrl siRNA處理組顯著升高，而MTA2 siRNA處理組無明顯變化，提示內源性MTA2對於SCs吞噬功能的正常維持是必需條件。我們還深入分析了MTA2同源基因MTA1、MTA2相關作用信號EGF、Ghrelin和α-taxilin在SCs的作用情況及其相應機制，我們的系統分析顯示，MTA2很可能是通過 “募集”HDACs的方式來調節支持細胞上某些關鍵基因的轉錄活性，組成一個對生殖細胞的分化增殖起到重要調控作用的網路；MTA2在支持細胞中的作用受雄激素通路、FSH通路和相鄰生精細胞分化狀態的影響，它很可能參與了內分泌信號調節生精細胞發育功能的關鍵性“介導”作用。我們的研究系統揭示了SCs特異性表達MTA2的功能意義及其作用機制，並有助於進一步完善MTA家族在男性生殖系統功能的整體研究。
