《MRP2及其遺傳變異在順鉑腎蓄積及腎毒性中的作用》是依託中南大學，由張偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MRP2及其遺傳變異在順鉑腎蓄積及腎毒性中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張偉
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
順鉑是一種有效的抗實體腫瘤化療藥物，其使用因腎毒性而受到限制。順鉑引起的腎毒性使後續化療周期延遲，因而影響順鉑化療的整體效應。多藥耐藥相關蛋白2（MRP2）是一種重要的外排型轉運體，其在腎臟的功能及與順鉑腎毒性的關係尚未研究清楚。初步研究發現，套用Mrp2誘導劑可使小鼠的順鉑腎損傷程度減輕。而順鉑處理的野生型小鼠腎臟Mrp2表達增加，推測可能是加快順鉑清除的一種代償機制。因此我們認為MRP2是參與順鉑腎臟排泄的主要轉運體，對順鉑的腎蓄積和腎毒性起重要作用。並假設MRP2的遺傳變異可影響順鉑腎損傷的程度。本項目將套用超表達、定點突變和RNA干擾細胞模型，Mrp2(-/-)基因敲除小鼠模型及腫瘤病人藥物臨床試驗多層面驗證MRP2在順鉑的腎蓄積及腎毒性中的作用。有助於完善以轉運體等多分子為靶點設計新的預防和治療手段，對於提高化療藥物安全性、幫助醫生最佳化化療方案和改善腫瘤患者生存預後具有重要意義。
結題摘要
順鉑是一種無機金屬化療藥，廣泛用於頭頸部腫瘤、肺癌、睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌等實體瘤的治療。雖然順鉑的療效確切，但卻容易引起聽力毒性、胃腸道反應、血液毒性、急性腎損傷以及慢性腎功能下降等毒副反應。目前，研究認為順鉑的腎毒性與順鉑在近端腎小管中的蓄積密切相關，而順鉑相關轉運體MRP2, OCT1,OCT2,MATE1及MATE2k在順鉑轉運過程中發揮著重要作用。本研究發現昂丹司瓊和替米沙坦是MATEs轉運體的抑制劑，體外細胞模型中可抑制MATEs對二甲雙胍的轉運。在小鼠順鉑腎毒性模型的研究發現，昂丹司瓊和替米沙坦可以增加順鉑在腎臟的蓄積以及順鉑引起的腎臟毒性。此外昂丹司瓊還可以改變二甲雙胍在小鼠體內的藥代動力學及肝腎的藥物蓄積。質子泵抑制劑（PPIs）是較強的OCT2轉運體的抑制劑，PPIs的使用可以降低順鉑在腎臟的攝入降低順鉑引起的腎臟毒性。在健康受試者體內的研究發現，雷貝拉唑可以增加OCT2底物藥二甲雙胍的血藥濃度。本研究通過回顧性分析鉑類化療後患者腎功能數據的變化和小鼠年齡模型的研究，發現年齡是順鉑引起的腎毒性發生的獨立危險因素。順鉑在老年小鼠腎臟蓄積的增加，與順鉑相關轉運體表達水平有關。抗氧化信號通路活性的降低以及炎症反應水平的升高也是順鉑腎毒性在老年小鼠中更加明顯的原因。本項目研究還構建LRP6基因敲除小鼠模型，與野生型小鼠相比，LRP6突變型小鼠順鉑所致急性腎損傷更加顯著，研究提示LRP6-WNTs-β-catenin信號通路對順鉑腎毒性具有保護作用。
