《MOG1：治療Nav1.5鈉離子通道功能缺失相關性心律失常的新策略》是依託華中科技大學，由吳曉芬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MOG1：治療Nav1.5鈉離子通道功能缺失相關性心律失常的新策略
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳曉芬
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
SCN5A基因編碼的Nav1.5鈉通道是心臟主要的電壓門控性鈉離子通道。研究表明很多致命性心律失常的發生（如Brugada 綜合徵、心臟傳導性疾病等）和SCN5A突變後Nav1.5鈉離子通道功能缺失有關。然而到目前為止，對於這類心律失常仍然缺乏十分有效的治療。我們的前期研究發現MOG1蛋白能夠通過增加Nav1.5鈉通道蛋白往細胞膜上轉運進而提高鈉離子電流的密度，共表達MOG1蛋白能夠拯救某些和Brugada綜合徵以及病態竇房結綜合徵有關的突變所致的Nav1.5鈉通道蛋白轉運障礙。本項目擬在前期研究的基礎上，進一步研究MOG1蛋白對突變後不同機制所致的Nav1.5鈉通道功能缺失的影響及機制，評估MOG1蛋白作用的有效性和安全性。並採用Scn5a +/-小鼠模型在體內和體外研究MOG1蛋白對心臟Nav1.5鈉離子通道功能缺失的影響及其對相關性心律失常的治療作用。
結題摘要
研究表明很多致命性心律失常的發生（如Brugada 綜合徵、心臟傳導性疾病等）和SCN5A突變後Nav1.5鈉離子通道功能缺失有關。我們的前期研究發現共表達MOG1蛋白能夠拯救某些和Brugada綜合徵以及病態竇房結綜合徵有關的突變所致的Nav1.5鈉通道蛋白轉運障礙。本項目在前期研究的基礎上，進一步研究MOG1蛋白對突變後不同機制所致的Nav1.5鈉通道功能缺失的影響及機制，評估MOG1蛋白作用的有效性和安全性。並採用Scn5a +/-小鼠模型在體內和體外研究MOG1蛋白對心臟Nav1.5鈉離子通道功能缺失的影響及其對相關性心律失常的治療作用。我們選取3種不同機制所致Nav1.5鈉離子通道功能缺失的突變，共轉染MOG1蛋白後結果發現：增加MOG1蛋白的表達並不影響Nav1.5鈉通道本身的電壓門控特性，但能夠通過增加Nav1.5鈉通道蛋白向細胞膜表面的轉運，從而提高膜表面鈉離子通道蛋白的表達及鈉電流密度，進而改善Nav1.5鈉離子通道功能缺失。原代培養的Scn5a +/-小鼠心肌細胞經轉染rAAV-MOG1後與轉染rAAV-GFP的對照組相比鈉離子峰電流密度明顯提高，並且峰電流密度接近另一對照組（轉染rAAV-GFP的原代培養的野生型小鼠心肌細胞）的鈉離子峰電流水平。各組原代培養的心肌細胞鈉離子通道動力學、晚鈉電流、鈣離子電流、瞬時外向鉀離子電流及動作電位均沒有明顯差異。各組小鼠尾靜脈分別注射rAAV-MOG1或rAAV-GFP（作對照），通過記錄各組小鼠體表心電圖我們發現Scn5a+/-組小鼠與野生型小鼠相比心率減慢，P波時間、PR間期及竇房結恢復時間明顯延長，小鼠Millar心內導管刺激能夠誘發室性心動過速。尾靜脈注射rAAV-MOG1後，Scn5a+/- + MOG1組小鼠心率加快，P波時間、PR間期及竇房結恢復時間縮短，心內導管刺激偶能誘發室性心動過速，且頻率及時程均明顯減低。綜上所述，我們的研究表明MOG1蛋白能夠拯救Nav1.5通道蛋白運輸和表達障礙，從而改善某些特定機制所致的Nav1.5鈉離子通道功能缺失，其作為新策略用於治療Nav1.5鈉離子通道的功能缺失相關性心律失常是非常有效並且安全的。本研究為臨床上防治以Nav1.5鈉離子通道功能缺失為主要表現的心律失常提供新的思路，為研究和開發新的藥物或進行基因干預治療提供全新的理論基礎。
