《MLL相關基因GAS41與AP-2alpha結合在急性白血病發生中的作用及機制》是依託湖南師範大學，由丁小鳳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MLL相關基因GAS41與AP-2alpha結合在急性白血病發生中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：丁小鳳
- 依託單位：湖南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
申請者發現染色體易位基因MLL與GAS41在細胞中共定位，MLL/GAS41融合蛋白激活急性白血病下游重要基因Hoxa7啟動子活性；共轉染AP-2alpha siRNA與MLL/GAS41，Hoxa7啟動子活性急劇下降，這表明GAS41與轉錄因子AP-2alpha在急性白血病發生中的重要作用。本項目用逆轉錄病毒載體系統研究GAS41與AP-2alpha相互作用在MLL/GAS41相關急性白血病發生中的作用及機制，確定急性白血病患者中AP-2alpha與Hoxa家族基因表達的關係及其與MLL/GAS41相關急性白血病發生率的相關性，獲得與白血病初診和預後有關的標誌基因。本項目將揭示轉錄因子AP-2alpha和GAS41結合在MLL/GAS41相關急性白血病發生中的新功能，探索其作為急性白血病診斷標誌基因和治療新靶點的可能性。
結題摘要
轉錄因子AP-2α調節了眾多基因的轉錄，參與哺乳動物發育、細胞增殖和癌症的發生。雖然AP-2α參與了許多類型的癌症，但在急性髓性白血病中的作用至今沒有報導。我們研究組發現轉錄因子AP-2家族相互作用蛋白GAS41與急性白血病MLL基因融合可以促進小鼠骨髓細胞的惡性轉化，參與急性白血病的發病。而且AP-2家族成員AP-2α在急性髓性白血病（AML）U937細胞中敲低後白血病相關基因Hoxa7、Hoxa9和Hox輔助因子Meis1的mRNA和蛋白質水平均相應地下降。AP-2α表達量的降低也顯著抑制了U937細胞體外的生長和增殖及體內裸鼠的成瘤能力。進一步螢光素酶報告基因實驗發現AP-2α結合到這三個基因轉錄調控區域的AP-2位點，進而調控其轉錄活性。最後實時定量PCR實驗證明AP-2α與Hoxa7、Hoxa9和Meis1靶基因在急性髓性白血病樣品中存在著極強的表達相關性。並且AP-2α敲低後抑制了融合蛋白MLL/GAS41的骨髓轉化能力。這些結果提示AP-2α和GAS41的一個新功能，即參與急性髓性白血病的發生。該研究為進一步了解白血病發生的分子機制和尋找新的白血病治療靶點奠定了基礎。
