《MEKK2在固有免疫抗細菌感染中的調控機制》是依託上海交通大學，由蘇冰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MEKK2在固有免疫抗細菌感染中的調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蘇冰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
MAPK級聯是真核細胞普遍的胞內信號通路。免疫受體與配體結合後，MAPK迅速瞬時激活，通過調控炎症因子表達,啟動固有和適應性免疫應答。在病原細菌引起免疫應答中，MAPK激活的分子機制尚不完全清楚。 MEKK2 隸屬MAPK，MEKK2在免疫應答中起重要作用，但它在抗菌感染中的研究尚非常有限。利用MEKK2 KO小鼠，我們發現：1、細菌感染可以激活MEKK2。2、KO小鼠對內毒素引起的感染性休克有缺陷。3、李斯特菌感染後，KO 巨噬細胞生成細胞因子較少。因此，MEKK2可能在抗菌感染中起核心作用。本課題組將通過研究MEKK2在宿主抗菌感染過程中作用,以及其在巨噬細胞和樹突狀細胞對細菌反應中的作用,和免疫受體調控MEKK2的分子機制,為防治細菌感染提供新的思路。
結題摘要
固有免疫是機體抵抗外界微生物感染的重要途徑，固有免疫依賴多種免疫細胞活化，其中廣泛分布於機體組織的吞噬細胞在識別細菌特異抗原後能被迅速激活，是機體抵抗細菌感染的主要細胞群。巨噬細胞上TLR受體家族成員應激細菌信號刺激產生炎性應答並抵抗細菌感染，大量研究表明MAPK級聯反應在介導TLR信號通路激活中具有核心作用，但其特異調控宿主抗菌反應的具體機理尚不清晰。 在本項目支持下，我們通過研究MEKK2（MAPKKK）抗菌功能、效應細胞及分子機制三個層面分析了MAPK級聯特異調控機體抗菌的機制。首先，利用細菌抗原誘導小鼠休克模型，我們揭示MEKK2具有刺激機體炎性反應抵抗細菌感染的作用；進一步我們利用腸炎模型在疾病狀態下闡明MEKK2信號的這一抗菌反應最終有利腸炎減緩。接著，我們分析MEKK2信號在巨噬細胞中的功能機制，我們發現MEKK2缺陷的巨噬細胞分泌及表達細胞因子能力顯著減弱，抵抗細菌所致凋亡能力受損，但分化不受干擾，說明MEKK2有助細菌刺激下巨噬細胞存活及炎性應答。最後，我們研究這一現象的具體分子機制。我們發現在細菌抗原刺激下，MEKK2介導的MAPK和NF-kB通路激活受損，這兩條通路與炎性因子產生密切相關；有意思的是，應激不同細菌感染時這兩條通路受損程度不同，提示MEKK2還介導其他更廣譜且關鍵的機制促進巨噬細胞產生炎症因子。RNA-seq分析顯示MEKK2敲除的巨噬細胞除MAPK信號受損外，細胞代謝也發生改變。鑒於細胞代謝與炎性反應的緊密聯繫，我們比較了MEKK2信號對巨噬細胞三種極化狀態（M0、M1及M2）下的糖酵解影響，發現只在MEKK2缺陷的M1中糖酵解水平劇烈上升。 綜上所述，我們認為MEKK2調控巨噬細胞抵抗細菌感染的主要分子基礎是經典MAPK/NF-kB通路及細胞代謝改變，這些工作將為未來針對MEKK2相關分子開發潛在藥物提供理論基礎。
