《MDM2/E2F1通過調控RARa蛋白水平影響骨肉瘤細胞分化的機制研究》是依託浙江大學，由應美丹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MDM2/E2F1通過調控RARa蛋白水平影響骨肉瘤細胞分化的機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：應美丹
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
分化治療作為療效確切的腫瘤治療方式已成功套用於白血病的臨床治療，但實體腫瘤的分化治療進展緩慢，而目前骨肉瘤臨床化療療效有限，亟需新的治療策略。不少文獻報導維甲酸可誘導骨肉瘤細胞分化，但臨床療效不佳。我們研究發現，RARa的低表達（原代樣本高達70%）可能是影響骨肉瘤臨床分化治療敏感性的關鍵因素，如僅選擇RARa高表達的骨肉瘤原代樣本，維甲酸誘導分化的陽性率可從原來的30%提高到90%以上。本課題將在前期發現MDM2和E2F1可能參與調控RARa蛋白水平的基礎上，進一步闡明泛素連線酶MDM2特異性介導RARa泛素化降解的分子機制，研究E2F1抑制RARa乙醯化修飾的作用及其對泛素化降解的影響，揭示RARa泛素化降解的調控網路，並探討RARa/MDM2/E2F1作為選擇骨肉瘤分化治療適用人群分子標記物的可能性，尋找基於RARa降解機制的分化治療新策略，故具有較高的理論意義和臨床套用價值。
結題摘要
分化治療作為療效確切的腫瘤治療方式已成功套用於白血病的臨床治療，但實體腫瘤的分化治療進展緩慢，而目前骨肉瘤臨床化療療效有限，亟需新的治療策略。不少文獻報導維甲酸可誘導骨肉瘤細胞分化，但臨床療效不佳。我們研究發現，RARa的低表達（原代樣本高達70%）可能是影響骨肉瘤臨床分化治療敏感性的關鍵因素，如僅選擇RARa高表達的骨肉瘤原代樣本，維甲酸誘導分化的陽性率可從原來的30%提高到90%以上。本課題在前期發現MDM2和E2F1可能參與調控RARa蛋白水平的基礎上，進一步闡明了泛素連線酶MDM2特異性介導RARa泛素化降解的分子過程，並闡明了E2F1對RARa泛素化降解的影響，揭示RARa泛素化降解的調控網路，並探討了RARa/MDM2/E2F1作為選擇骨肉瘤分化治療適用人群分子標記物的可能性，提出了基於RARa降解機制的分化治療新策略。 本項目發表標註SCI論文5篇，授權發明專利3項，獲得獎項2次，發表英文專著一本，培養研究生8人次，超額完成預期目標。
