《MARK2通過調節微管相關蛋白介導Nogo-66抑制軸突生長》是依託華中科技大學，由熊南翔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MARK2通過調節微管相關蛋白介導Nogo-66抑制軸突生長
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：熊南翔
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Nogo-66抑制中樞神經軸突生長的機制尚未被完全闡明。申請者前期研究發現，鈣離子升高和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)參與Nogo-66抑制軸突生長的機制；但幾乎完全抑制GSK-3β只能部分解除Nogo-66的軸突抑制作用，提示存在其它激酶通路。已知軸突的生長依賴微管相關分子的作用，微管相關分子受多個激酶調控，微管親和力調節蛋白2 （MARK2）具有調節微管相關蛋白的活性，調控軸突生長的作用；有預實驗提示Nogo-66作用於神經元後MARK2磷酸化水平有改變。另多項依據表明，MARK2可能參與Nogo-66抑制軸突生長的機制。申請者擬從檢測Nog-66抑制軸突生長後MARK2的活性改變、MARK2對微管相關分子活性的影響、以及MARK2對突起生長的影響等方面來證實MARK2參與Nogo-66抑制軸突生長的機制。該研究對於深度揭示Nogo-66抑制中樞神經元軸突生長的機制有重要意義。
結題摘要
一 研究背景 Nogo-66抑制中樞神經軸突生長的機制尚未被完全闡明。申請者前期研究發現，鈣離子升高和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)參與Nogo-66抑制軸突生長的機制；但幾乎完全抑制GSK-3β只能部分解除Nogo-66的軸突抑制作用，提示存在其它激酶通路。微管親和力調節蛋白2 （MARK2）具有調節微管相關蛋白的活性，調控軸突生長的作用；MARK2可能參與Nogo-66抑制軸突生長的機制。 二 研究內容 分為以下4個方面： 1 研究在Nogo-66抑制軸突生長中的MARK2激酶活性變化情況； 2 研究Nogo-66抑制軸突生長中MARK2對的微管相關分子tau蛋白和MAP1B的調控作用； 3 研究MARK2對微管蛋白的穩定性和Nogo-66抑制軸突生長的影響； 4 從組織水平來證實MARK2與Nogo-66抑制神經元突起生長有關。 三 重要結果 1 我們證實了立體定向注射shRNA GSK-3β-腺相關病毒（GSK-3β-AAV）減少脊髓空洞症和促進脊髓損傷（SCI）後的軸突再生。確定了注入感覺運動皮層的正確位置。 2 MARK2在克服Nogo-66誘導的神經元軸突生長抑制中的關鍵作用。MARK2的藥理學激活劑可能適用於在許多類型的CNS損傷之後促進成功的軸突生長。 3 tau在S262位點去磷酸化能夠調節Nogo-66信號傳導，並且tau的過表達可以消除Nogo-66介導的在體外抑制神經軸突生長。 4 通過對cAMP消除Nogo-66抑制神經元軸突再生的內在機制，本研究揭示了一個以前未知的機制，通過該機制，可以解除Nogo-66的神經軸突抑制作用，並提供新的促進神經再生的靶點。 四 關鍵數據 1 Nogo-66抑制總MARK2的表達，但也下調MARK2的Ser212位點磷酸化，而MAP1-b和tau的水平依賴於MARK2過表達或減少的水平。 2 Nogo-66短暫地升高Tau總蛋白水平，並持續降低了p-S262 tau（絲氨酸262磷酸化的tau）的水平，而對p-T205 tau（蘇氨酸205磷酸化的tau）的水平幾乎沒有影響。 3 cAMP / PKA / CREB可促進PKB /Gsk3β信號的磷酸化 並消除Nogo-6導致的神經突生長抑制作用。 五 科學意義 為尋找一個最佳的阻斷髓鞘分子抑制軸突生長的通路節點提供理論依據。
