《MA成癮小鼠大腦差異表達microRNA及其調控作用研究》是依託西安交通大學，由陳騰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MA成癮小鼠大腦差異表達microRNA及其調控作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳騰
- 依託單位：西安交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
毒品濫用所導致的大腦神經元可塑性改變是其產生依賴的重要神經生物學基礎，而microRNA所參與的基因表達與調控是大腦神經元產生可塑性改變的重要環節。為探討甲基苯丙胺（MA）依賴形成後microRNA在大腦相關腦區神經元基因表達與調控中的作用及其機制，本研究以C57BL/6小鼠為研究對象，採用建立MA自主給藥成癮小鼠模型以及microarray 的方法，研究MA成癮後小鼠不同腦區microRNA表達的改變與規律，發現並篩選差異表達microRNA，同時利用慢病毒及LNA鎖定的反義microRNA技術上調及下調差異microRNA的表達，觀察小鼠自主給藥行為的改變情況，分析差異microRNA在MA成癮過程中參與的作用，篩選及鑑定差異microRNA 的靶基因，發現參與成癮調控的新基因以及其參與的調控通路，旨在為進一步揭示MA依賴的神經生物學機制，發現新的毒品依賴防治方法奠定基礎。
結題摘要
甲基苯丙胺（METH）是一種成癮性很強的精神興奮性藥物，然而METH成癮的神經生物學機制及其治療手段尚不明確。長期METH暴露能誘導小鼠大腦伏隔核（NAc）神經適應性改變，而non-coding RNA（microRNA 及lncRNA）所參與的基因表達與調控被認為是神經適應性改變的分子基礎。為研究METH成癮神經生物學機制，本項目通過建立METH誘導小鼠行為敏化模型，採用新一代microRNA（miRNA）高通量測序技術及鏈特異性測序技術檢測METH誘導行為敏化小鼠NAc 中miRNA、lncRNA及mRNA的表達改變，分析差異表達的miRNA、lncRNA、mRNA及其調控網路和相關分子信號通路。研究發現，2mg/kg劑量METH能穩定誘導小鼠行為敏化且伴隨NAc內編碼基因的轉錄改變及其調控因子miRNA以及lncRNA的表達變化；而miRNA以及lncRNA則可能參與調節METH誘導的神經可塑性、代謝紊亂及免疫反應，從而參與METH誘導的小鼠行為改變而成癮。同時，候選miRNA的發現及分析結果表明差異表達的候選miRNA-novel-m002C以及novel-m009C可能是新的真實的miRNA，並在METH成癮中具有重要的調控作用，對其功能的深入研究可能對揭示METH成癮具有重要的意義。miR-204-3p及其靶基因Igf1的表達變化結果表明miR-204-3p可能通過調控神經可塑性、免疫以及代謝途徑參與METH成癮；而Igf1在伏隔核、尾殼核、海馬以及前額葉皮質中的表達變化有所不同，表明不同腦區的Igf1在METH誘導的行為敏化中發揮的作用不盡相同，有待於進一步研究。左旋四氫巴馬汀（l-THP）是中草藥延胡索的主要成分，具有中樞性鎮靜、催眠及鎮痛作用。因此本研究採用l-THP干預METH誘導行為敏化以觀察其對METH成癮的治療作用。研究發現l-THP及其異構體不能引起小鼠行為敏化，提示l-THP及其異構體均不具有成癮性。而l-THP可抑制METH誘導的小鼠行為敏化的形成和表達，同時可抑制伏隔核、尾殼核內ERK1/2磷酸化水平的增加，提示l-THP可能通過抑制METH誘導的相應腦區內ERK1/2磷酸化水平的增加，從而對METH成癮起到潛在的治療作用。此外，l-THP異構體-THP及d-THP可不同程度的影響METH誘導的行為改變，但其作用機制仍需深入研究。
