《Lin28/let-7軸：糖尿病合併心臟缺血再灌注損傷保護的新靶點》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王海昌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Lin28/let-7軸：糖尿病合併心臟缺血再灌注損傷保護的新靶點
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王海昌
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
糖尿病引起的死亡65％是源於心血管疾病，因此，急需尋找新的方法降低糖尿病患者的心源性死亡率。最新研究表明，Lin28/let-7軸在葡萄糖代謝中發揮關鍵作用，通過insulin-PI3K-mTOR通路，增加葡萄糖攝取及胰島素敏感性。我們的研究提示，insulin-PI3K-mTOR通路在缺血再灌注損傷中發揮重要作用。糖尿病大鼠心臟缺血再灌注損傷後，心肌組織內Lin28 a/b表達降低，let-7表達升高。然而，Lin28/let-7軸激活是否能夠降低糖尿病狀態下的心臟缺血再灌注損傷？目前尚不清楚。本研究擬採用Lin28 a/b，let-7轉基因鼠及基因敲除小鼠為研究對象，構建糖尿病合併心臟缺血再灌注損傷動物模型，揭示Lin28/let-7軸在糖尿病合併心臟缺血再灌注損傷保護中的作用及下游分子機制。本項目將有助於進一步揭示糖尿病合併心臟缺血再灌注損傷保護的新靶點，為該疾病的防治提供新的思路。
結題摘要
糖尿病是心血管疾病的重要危險因素。糖尿病合併冠心病引發的心肌損傷是心衰和心血管源性死亡的主要誘發因素。因此，降低糖尿病患者的心源性死亡率，對於糖尿病合併冠心病患者的預後改善至關重要。闡明糖尿病合併心肌缺血再灌注（I/R）損傷機制及保護策略是心血管領域中亟待解決的關鍵科學問題。Lin28a是RNA結合蛋白，可調控細胞增殖，胚胎幹細胞分化和腫瘤發生等，但其在糖尿病心肌缺血性疾病中的作用研究尚屬空白。我們在前期預實驗中發現糖尿病小鼠心肌缺血再灌注損傷時Lin28a表達量下降。而上調Lin28a可以減輕糖尿病小鼠心肌缺血再灌注損傷。這一有趣的發現提示，Lin28a在糖尿病小鼠心肌缺血再灌注損傷中發揮重要作用。據此，本課題擬從在體動物、整體器官、體外細胞三個不同水平，研究Lin28a在抗糖尿病小鼠心肌I/R損傷的心肌保護中的意義及其機制。本課題主要發現如下：⑴上調Lin28a減輕糖尿病小鼠心肌缺血再灌注損傷，心功能障礙明顯改善，梗死面積減小，心肌細胞凋亡明顯減少。下調Lin28a加重糖尿病小鼠心肌缺血再灌注損傷，心功能障礙明顯加重，梗死面積進一步擴大，心肌細胞凋亡明顯增加。⑵ Lin28a表達上調減輕糖尿病小鼠缺血再灌注後心肌細胞線粒體損傷，而下調Lin28a加重糖尿病小鼠缺血再灌注後心肌細胞線粒體損傷。⑶糖尿病小鼠心肌I/R損傷時IGF1R 、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6k的蛋白表達量下降。Lin28a可以促進這些蛋白的表達。闡明“Lin28a-IGF1R- p-AKT - p-mTOR”這一信號保護通路。⑷Lin28a表達上調減輕高糖高脂培養下心肌細胞缺氧復氧損傷，而下調Lin28a加重高糖高脂培養下心肌細胞缺氧復氧損傷。過表達Lin28a心肌細胞HG/HF+H/R損傷後心肌細胞凋亡指數下降。(5) Lin28a表達上調減輕HG/HF+H/R心肌細胞線粒體損傷，而下調Lin28a加重HG/HF+H/R心肌細胞線粒體損傷。Lin28a激活高糖高脂培養下心肌細胞缺氧復氧損傷後能量代謝AMPK/PGC-1α/Tfam這一信號通路。本研究闡明Lin28a對糖尿病合併心臟缺血性疾病的保護機制，為臨床糖尿病合併心血管疾病患者的治療提供了新的治療靶點。
