《Langerhans細胞不同亞群在特應性皮炎中的作用及機制研究》是依託復旦大學，由李巍擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：Langerhans細胞不同亞群在特應性皮炎中的作用及機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：李巍
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
特應性皮炎(AD)的發病機制包括皮膚屏障功能改變、免疫應答異常、環境因素刺激等，位於表皮的Langerhnas細胞(LC)是聯繫上述關鍵因素的紐帶，在AD發病中居於核心地位，但確切的作用和機制尚不明確。一般認為LC參與AD經皮致敏並誘導Th2免疫應答，而我們和其他學者發現LC介導經皮免疫耐受。LC致免疫應答或致免疫耐受功能的調控機制是目前關注的焦點。我們提出假說認為LC的致耐受和致免疫功能由LC不同亞群——組織定居LC(cLC)和單核細胞來源LC(moLC)分別承擔，Notch信號途徑在調控LC兩亞群的分化和功能中發揮關鍵作用。本研究擬在以往工作基礎上，利用LC選擇性標記模式小鼠進一步確認LC兩亞群，深入分析LC不同亞群在AD炎症中的作用及機制，進一步利用條件性缺失Notch信號的小鼠，研究Notch信號途徑在LC分化及功能中的作用，有望闡明LC在AD中的作用及機制、揭示AD治療的新策略。
結題摘要
特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)的發病機制包括皮膚屏障功能改變、免疫應答異常、皮膚菌群紊亂等，位於表皮的Langerhnas細胞(Langerhans cells, LC)是聯繫上述關鍵因素的紐帶，在AD發病中居於核心地位，但確切的作用和機制尚不明確。一般認為LC參與AD經皮致敏並誘導Th2免疫應答，而我們和其他學者發現LC介導經皮免疫耐受。LC致免疫應答或致免疫耐受功能的調控機制是目前關注的焦點。我們提出假說認為LC的致耐受和致免疫功能由LC不同亞群——組織定居LC(cLC)和單核細胞來源LC(moLC)分別承擔。我們套用Rosa報告小鼠與Lyz2-cre小鼠發現靜息狀態下表皮內LC分為MoLC和cLC兩群；製備皮膚炎症後MoLC數量迅速增加，進一步證實了MoLC的存在。利用LC組成性缺失的Langerin-DTA小鼠，與WT小鼠進行交叉骨髓移植，建立只含有MoLC或cLC的小鼠模型，製備皮膚炎症模型後發現單純缺失cLC小鼠皮膚炎症最重，缺失MoLC小鼠炎症最輕，提示cLC發揮負向免疫調節功能，而MoLC發揮促炎作用。將Lyz2-cre小鼠與RBP-Jf/-小鼠交配，獲得Lyz2-cre/RBP-Jf/f小鼠，發現該小鼠的LC數量減少，表明Notch信號途徑參與moLC發育；將Lyz2-cre/RBP-Jf/f小鼠骨髓移植給Langerin-DTA小鼠，發現受體小鼠表皮LC的數量顯著低於對照移植小鼠，進一步支持Notch信號途徑調控moLC發育。採用單細胞測序技術分析了人表皮LC的亞群，發現人表皮CD207+LC分為CD207hiCD1ahi (LC1)和CD207medCD1aloCD1b+CD1c+(LC2)的兩個亞群，流式細胞儀分析證實這兩個亞群的表型，並且包皮、軀幹和頭皮等不同部位皮膚都有這兩群細胞存在；功能預測顯示LC1特徵性表達代謝和免疫穩定基因，LC2表達免疫應答基因。本項目首次揭示了小鼠和人LC的兩個亞群，並初步揭示了其功能作用，為下一步有針對性地調控LC亞群的功能、治療AD等炎症性皮膚病奠定了基礎。
