《LNK基因影響JAK-STAT信號通路導致骨髓增殖性腫瘤發生的機理》是依託北京大學，由朱平擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LNK基因影響JAK-STAT信號通路導致骨髓增殖性腫瘤發生的機理
- 項目負責人：朱平
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨髓增殖性腫瘤（MPN）是造血幹細胞惡性增殖性疾病，近年發現與JAK2基因突變激活細胞JAK/STAT信號通路會導致細胞惡性增殖。但是迄今還不清楚，為何增殖的細胞會演化為紅系（真性紅細胞增多症），巨核細胞-血小板系統（血小板增多症）,成纖維細胞系（骨髓纖維化）以及髓細胞系（慢粒白血病）等不同的惡性克隆。我們用單細胞全基因組測序首次發現MPN發病經歷體細胞克隆演化過程，又從一批病例發現，該信號通路的抑制基因LNK的不同基因型有可能誘導惡性細胞向不同造血細胞系列分化。擬用不同基因型的LNK載體轉染和培養患者骨髓細胞和細胞系，用抗體和siRNA干擾LNK功能，做體外實驗；用不同的LNK載體轉染的LNK敲除小鼠骨髓細胞進行異基因骨髓移植，做體內試驗；分別觀察造血細胞的分化方向。用ChIP on Chip技術尋找和確定LNK抑制JAK/STAT信號後影響細胞分化的關鍵基因，探索將來靶向治療的可能性
結題摘要
骨髓增殖性腫瘤（MPN）是造血細胞不受限制地惡性增殖所導致的疾病。這類疾病都有發展成預後更差的急性白血病的傾向。本課題的前期研究對MPN患者單細胞全基因組外顯子分析發現了一系列相關基因，其中LNK（Lymphocyte adaptor protein，淋巴細胞轉接蛋白）等基因一些調節基因會影響細胞的酪氨酸激酶信號傳導通路，導致惡性細胞克隆發生演化。本課題研究分析這些基因在MPN中的作用，按照計畫順利進行，主要取得了如下成果: 1. 比較了慢性髓系白血病（CML）患者與正常人的LNK基因突變及單核苷酸多態性(SNP)，探討LNK基因變異與CML發生的關係。發現LNK基因內影響胺基酸表達的Rs3184504(C／T)和Rs78894077(A／C／G／T)，以及3個SNP位點與CML發病有關。證實LNK的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）與MPN的發病類型有直接關係 2. 探討了原發性血小板增多症(Essential thrombocytosis，ET)中 LNK 基因的突變及單核苷酸多態性（SNP），並分析其與 ET 發病的關係。發現攜帶 LNK SNP Rs78894077 Ser 及 Rs3184504 Ser 位點 T 等位基因可增加患 ET 的風險。 3. 發現慢性粒細胞白血病BIM基因與白血病耐藥的關係，在Nature Medicene發表 4. 確定LNK基因在急性白血病患者中的表達及臨床意義。 5. 用基因缺陷小鼠作為模型發現, Gata3 和 p18INK4c的聯合缺陷 可以導致淋巴瘤發生。在Oncotargen等雜誌發表。
