《LKB1/AMPK負調控Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導途徑的分子機制》是依託天津醫科大學，由鐘殿勝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LKB1/AMPK負調控Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導途徑的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘殿勝
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
據文獻報導，在多數K-ras突變的肺癌中同時伴有LKB1突變，而且， K-ras活化與LKB1失活的協同作用比其它抑癌基因缺失的協同作用更顯著，提示K-ras和LKB1之間可能存在某種聯繫，但是兩者的關係目前並不清楚。我們前期發現，在LKB1野生型的NSCLC細胞系中，糖代謝抑制劑2-DG通過激活LKB1/AMPK抑制ERK的活化。進一步研究表明，LKB1 knockdown導致p-ERK升高，而LKB1過表達可以抑制由K-ras G12D誘導的p-ERK水平增高。據此，我們提出假說：LKB1通過AMPK負向調控Raf/MEK/ERK信號傳導途徑，抑制ERK的活化，發揮其腫瘤抑制作用。為證實該假說，本課題將在前期工作基礎上，利用基因點突變、免疫組化和免疫共沉澱等技術，深入探討LKB1負向調節ERK活性的分子機制，從而賦予LKB1作為抑癌基因新的分子視角，為將來分子靶向治療提供新的思路。
結題摘要
肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，深入了解肺癌發生髮展的分子機制對於肺癌的診斷和治療有著重要的意義。在非小細胞肺癌中，突變率最高的基因分別是P53、K-ras 和LKB1。K-ras是一個典型的癌基因，而LKB1是一個典型的抑癌基因。在多數K-ras突變的肺癌中同時伴有LKB1的突變，而且， K-ras活化與LKB1失活的協同作用比其它抑癌基因缺失的協同作用更顯著，提示K-ras和LKB1之間可能存在某種聯繫，但是兩者的關係目前並不清楚。我們的研究表明，LKB1/AMPK信號通路通過促進Ras下游分子B-RAF S729的磷酸化抑制ERK信號通路，從而揭示了LKB1/AMPK信號通路與Ras/Raf/MEK/ERK信號通路之間的crosstalk，解釋了為什麼K-ras 和LKB1這兩個基因的突變在NSCLC 肺癌中具有很高的重疊性，進而賦予LKB1 腫瘤抑制作用新的分子視角。此外，在原有的研究內容基礎上，我們還有了新的讓人興奮的發現，從而對原有研究目標進行了深入和拓展。在項目的執行過程中，我們發現LKB1/AMPK參與AKT下游轉錄因子FOXO3A Thr32磷酸化的調控，並闡明了LKB1/AMPK對FOXO3A靶基因的影響。我們還發現，在肺癌患者的組織標本中，LKB1的表達與基質金屬蛋白酶MMP1的水平呈負相關。LKB1通過下游激酶MARK負調控MMP1的表達，進而抑制肺癌細胞的侵襲。此外，我們發現，LKB1通過下游激酶AMPK上調p21/WAF1表達，進而抑制肺癌細胞的生長，該過程依賴轉錄因子P53。因此，我們的研究為認識抑癌基因LKB1的作用機制提供了新的分子視角，為肺癌的分子靶向治療提供了新的思路。在本項目的執行過程中，申請人以通訊作者發表文章6篇（SCI文章4篇、核心期刊文章2篇），指導研究生6名，圓滿完成研究目標。
