《LAMP-2調控MRP2在原發性膽汁性肝硬化中的作用及機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王璐擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：LAMP-2調控MRP2在原發性膽汁性肝硬化中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王璐
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
PBC是一種肝內膽汁淤積性肝病，發病機制至今不清。本課題組在國際上率先發現肝臟LAMP-2表達及分布變化與PBC疾病進展正相關，且PBC外周血LAMP-2下降程度有助於評判患者對熊去氧膽酸治療的應答。為進一步探討LAMP-2在PBC中的作用，我們構建了LAMP-2基因敲除大鼠，發現該模型鼠呈現有肝內膽汁淤積的表型，免疫組化提示肝臟MRP2定位異常。既往研究報導：PBC肝臟MRP2表達分布異常，提示其參與了患者的膽汁淤積，但機制不清。我們的科學假設是：LAMP-2可能通過調控肝細胞膽管膜轉運體MRP2的定位和/或功能，參與了PBC的發生、發展。本課題擬在前期工作基礎上，進一步探討LAMP-2對MRP2定位和/或功能的調控作用及可能的調控機制；驗證LAMP-2調控MRP2在PBC發病及診治中的作用。該項目是本課題組既往對LAMP-2與PBC研究的深入，對於理解 PBC 發生髮展具有重要意義。
結題摘要
原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種自身免疫介導的慢性肝內膽汁淤積性肝病。本課題組在國際上率先發現肝臟溶酶體相關膜蛋白2（LAMP-2）表達及分布變化與PBC疾病進展正相關，且PBC外周血LAMP-2下降程度有助於評判患者對熊去氧膽酸治療的應答。本項目藉助LAMP-2基因敲除大鼠模型，評估了LAMP-2分子對肝臟功能的影響。研究發現：LAMP-2基因敲除大鼠呈現有肝內膽汁淤積的表型，表現為血清中反應早期膽汁淤積的指標鹼性磷酸酶（ALP）升高，膽汁排泄功能降低，電鏡檢測發現毛細膽管發育障礙和早期肝內膽汁淤積現象；LAMP-2敲除大鼠對膽汁淤積的耐受性降低，更易發生膽汁排泄障礙，表現為藉助經典的膽汁淤積模型（膽總管結紮模型）人為誘導膽汁淤積時， 血清中直接反應膽汁淤積的指標膽紅素在 LAMP-2 基因缺陷鼠中的升高更明顯。進一步研究發現，LAMP-2敲除大鼠肝細胞膽管側膜上重要的膽汁排泄分子多藥耐藥相關蛋白2（MRP2）的定位和功能異常，LAMP-2可能通過影響F-actin和Radixin實現對MRP2的調控，從而影響膽汁排泄。
