《Kruppel樣因子9調控p53表達和誘導肝癌細胞凋亡的分子機制》是依託上海交通大學，由王博石擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Kruppel樣因子9調控p53表達和誘導肝癌細胞凋亡的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王博石
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Kruppel樣因子（Kruppel-like factor）參與細胞的多種生物學過程並與多種疾病的發生、發展相關。我們前期研究發現，肝癌組織中轉錄因子KLF9的表達明顯下調或缺失；上調KLF9表達導致肝癌細胞發生凋亡和抑制肝癌細胞的體內生長；提示該基因的功能下調或缺失有利於肝癌的發生和發展。進一步研究還表明，KLF9的表達能夠顯著提高腫瘤細胞中P53蛋白水平，機制可能涉及KLF9對P53的轉錄水平和蛋白穩定性的調控。本項目擬在前期發現的基礎上，深入研究KLF9與肝癌發生、發展的關係；著重探討KLF9調控P53和誘導肝癌細胞凋亡的分子機制。此外，我們還將篩選在KLF9誘導細胞凋亡的過程中起關鍵效應的相互作用蛋白及下游靶基因。本項目將有助於認識轉錄因子KLF9在肝癌發生和發展中的作用，並可能為新的肝癌治療策略的設計提供新的靶點和實驗依據。
結題摘要
Krüppel-like factor 9 (KLF9) 是Sp1/KLF轉錄因子家族的成員，其調控細胞的生長和分化等基本生物學過程。KLF9在結直腸癌、膠質瘤等多種惡性腫瘤中起到抑制腫瘤生長的作用，但其在肝癌細胞中的功能是未知的。在本項目的支持下，我們研究發現，在肝癌組織中，KLF9的mRNA和蛋白水平均下調。在肝癌細胞系SK-Hep1和HepG2中過表達KLF9，對腫瘤細胞在體內和體外的生長，起到明顯的抑制作用。KLF9的過表達能夠造成細胞周期阻滯，並且促進肝癌細胞的凋亡；機制研究顯示，KLF9上調p53，並且活化p53下游的促凋亡信號通路，從而誘導細胞凋亡；此外，化療藥物阿黴素導致肝癌細胞中KLF9的上調。降調KLF9的表達，減弱了阿黴素誘導的p53增加和細胞凋亡，說明KLF9參與了化療藥物促進細胞凋亡的過程。進一步的分子機制研究證明，KLF9可以直接結合於p53基因啟動子的GC盒區域，激活其轉錄；KLF9還與p53存在蛋白質間的相互作用，在轉錄後水平調控p53的蛋白穩定性。更為重要的是，我們通過體內實驗證明，在肝癌細胞所形成的腫瘤中誘導KLF9表達，對已經形成的腫瘤具有顯著的殺傷效果。提示通過化療藥物或基因手段誘導KLF9的高表達，可能是一種有效的肝癌基因治療策略。對肝癌資料庫的分析發現，KLF9在肝癌細胞中的低表達與肝癌患者的不良預後和高復發風險正相關，提示了其還可作為潛在的肝癌預後標誌物和復發預警標誌物。因此，本項目的研究成果具有一定的臨床套用價值。
