JFK介導底物p53降解的分子機制及生物學意義研究

《JFK介導底物p53降解的分子機制及生物學意義研究》是依託北京大學，由孫露洋擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：JFK介導底物p53降解的分子機制及生物學意義研究
• 項目負責人：孫露洋
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

p53被認為是基因組衛士，其作為轉錄因子通過調控基因表達而發揮生物學功能。而p53的轉錄活性受磷酸化、泛素化及乙醯化等化學修飾的調節。我們在前期工作中新克隆出一基因，JFK。我們的研究發現JFK通過形成Skp1-Cul1-JFK(SCF)泛素連線酶複合體來促進p53泛素化和蛋白酶體依賴的蛋白降解。但是JFK在何種刺激因子作用下識別p53，在什麼樣的細胞內環境下降解p53目前還不清楚。本項目將利用分子生物學、細胞生物學及遺傳學等技術手段，探索CSN相關激酶促進JFK泛素化p53的分子機制及JFK與p53的負反饋調節環路，為認識JFK與其他p53的E3連線酶在p53調控中的相互作用關係提供有益的線索。

結題摘要

按照該基金申請書的計畫，完成了擬開展的工作，在Proc Natl Acad Sci USA 發表並列第一作者文章一篇，在Journal of Biological Chemistry發表第一作者和通訊作者文章各一篇。我們採用生物信息學、遺傳學、細胞生物學和分子生物學等技術，深入探討JFK降解p53的調控機制及生物學效應，發現了p53與CSN激酶複合物相互作用並可被後者磷酸化，闡釋了CSN複合物作用於p53的磷酸化位點及刺激條件，揭示了CSN相關激酶在促進JFK識別並降解p53的調控機制。另外，我們還發現microRNA-7通過下調SET8蛋白抑制乳腺癌細胞的上皮向間質轉化及侵襲能力，並能增加細胞對DNA損傷的敏感性，為以microRNA作為乳腺癌干預的潛在靶點提供了理論基礎。