《IRGM介導細胞自噬在麻風分枝桿菌免疫識別中的機制研究》是依託同濟大學，由楊德剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IRGM介導細胞自噬在麻風分枝桿菌免疫識別中的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊德剛
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
麻風病臨床危害巨大，麻風反應加重其致殘、致障損害，且常見於抗菌治療之後，具體機制仍不明確。我們在前期研究中發現，麻風分枝桿菌的活力不同是機體對細菌產生免疫耐受或識別的重要原因；死菌可以刺激免疫細胞中IRGM/自噬活性顯著升高，而活菌感染抑制IRGM/自噬活性。據此提出科學假設：治療後麻風分枝桿菌活力減低誘導了IRGM/自噬途徑以及隨後的免疫應答，促進臨床上麻風反應的發生。本課題將從mRNA及蛋白質水平全面比較不同活性麻風分枝桿菌誘導IRGM/自噬水平的改變；套用免疫螢光等技術深入分析不同感染狀態下IRGM功能、自噬調節因子以及細胞免疫應答的改變；並在不同臨床階段的麻風患者體內檢測IRGM/自噬活性進行驗證。本研究有助於闡明麻風的發病機理、探究分枝桿菌感染的免疫耐受與識別機制，為臨床減少麻風畸殘危害提供指導。
結題摘要
麻風病臨床危害巨大,麻風反應加重其致殘、致障損害,且常在抗菌治療之後發生。活的麻風分枝桿菌能夠感染巨噬細胞，而麻風分枝桿菌的死菌也可以被巨噬細胞吞噬，激發後續免疫過程。課題組按計畫研究了體外條件下，麻風分枝桿菌的死菌與活菌誘導巨噬細胞IRGM／自噬活性及抗原遞呈的改變，並觀察自噬活性與麻風分枝桿菌感染、麻風反應之間的關係。課題組發現，活麻風分枝桿菌感染狀態下巨噬細胞向M2型轉變，具體表現在活麻風分枝桿菌感染後的巨噬細胞分泌大量IL-10，而IL-1β、TNF-α和IL-6分泌降低；同時，細胞表面MHC II類分子(HLA-DR + HLA-DQ)表達減少、CD163表達上升。研究發現不同活性麻風分枝桿菌感染對於巨噬細胞的影響是不同的，而IL-10、IL-1β、IL-12 和TNF-α等細胞因子對於IRGM和自噬活性又有相應的調節作用，表明不同活性的麻風分枝桿菌對IRGM的影響是多重傳導路徑。我們之前觀察到活麻風分枝桿菌會優先地啟動抗炎T細胞，表現為低IFN-γ分泌水平和高IL-10分泌水平、Fowxp3表達增強以及細胞毒性降低。課題進一步研究發現，活麻風分枝桿菌選擇性地抑制巨噬細胞的IRGM自噬反應、被活菌感染的巨噬細胞誘導低炎性/調節性T細胞比率，與培養在含有死菌株環境中的巨噬細胞相比，活菌感染的巨噬細胞檢測到較低的MHC II標記。並且在低感染複數下，滅活菌處理的巨噬細胞表現出顯著的較高水平的凋亡作用，活麻風分枝桿菌抑制了宿主細胞凋亡。因為缺少凋亡作用，活菌感染巨噬細胞後阻止了更少激活旁觀者抗原呈遞細胞，從而阻止促炎症反應T細胞啟動。在活麻風分枝桿菌處理條件下，FITC標記的巨噬細胞更偏向於M2型並優先啟動Treg細胞的反應；通過這個機制活麻風分枝桿菌會削弱自噬水平，及其引發的促炎症免疫反應。課題組闡明了IRGM/細胞自噬途徑在巨噬細胞識別麻風分枝桿菌過程中的作用及機制，並從不同角度深入探討這一問題，明確其作用機制的多樣性和交叉性。本研究協助闡釋了麻風反應為何在有效抗菌治療後發生、探究分枝桿菌感染的免疫耐受與識別機制,為臨床減少麻風畸殘危害提供了科學指導。
