《INSL5誘導鼻咽癌TAM及促進腫瘤轉移的機制》是依託中山大學，由劉顏顏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：INSL5誘導鼻咽癌TAM及促進腫瘤轉移的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉顏顏
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
轉移與復發是鼻咽癌治療失敗的主要原因，明確其轉移的確切機制是提高療效和預後的關鍵。在國家自然科學基金項目（81102053，博士後小額）資助下，我們發現胰島素樣多肽5（INSL5）在鼻咽癌組織中高表達，其表達與臨床分期及遠處轉移密切相關；同時體外實驗證實INSL5可增強鼻咽癌細胞的克隆形成和侵襲能力；進一步觀察發現INSL5處理後巨噬細胞IFN-γ表達降低，而IL-10的表達增強，且其培養液可增強鼻咽癌細胞的惡性表型。據此推測INSL5可能通過直接和間接（誘導TAM轉化）兩種機制共同參與鼻咽癌的轉移進程。為此，本項目擬首先明確INSL5對鼻咽上皮細胞和鼻咽癌細胞生物學行為的直接影響；繼而證實INSL5是否誘導巨噬細胞向TAM轉化並促進腫瘤轉移；最後深入探討INSL5發揮作用的可能途徑。初步闡明INSL5在鼻咽癌TAM和促進腫瘤轉移中的作用及其分子機制，為鼻咽癌轉移機理的研究提供新的思路。
結題摘要
轉移與復發是鼻咽癌治療失敗的主要原因，明確其轉移的確切機制是提高療效和預後的關鍵。目前認為，鼻咽癌多種因素包括EB病毒感染、原癌基因和抑癌基因的突變、環境致癌因素以及免疫逃逸等可能在鼻咽癌的發生、發展與轉移過程中發揮了重要作用，但其確切機制仍不十分明確。本項目主要探討分泌蛋白INSL5在鼻咽癌發生髮展中的作用和調控機制。首先我們對INSL5 在鼻咽癌發生髮展中的作用進行了初步探討，結果顯示，INSL5 在鼻咽癌組織中呈高表達，且其表達與鼻咽癌的臨床分期和轉移有關。進一步實驗發現，INSL5 可增強鼻咽癌細胞的克隆形成和體外侵襲能力。而通過干擾INSL5的表達同樣說明INSL5能夠促進鼻咽癌的發生髮展。在體外裸鼠成瘤實驗中，我們證實INSL5過表達細胞株具有較強的成瘤特性。另一方面，我們發現INSL5可通過促進鼻咽癌細胞株對糖酵解抑制劑的敏感性，並激活AKT/ERK/c-Myc信號通路葡萄糖轉運子等從而促進葡萄糖的吸收，最終促進鼻咽癌的發生髮展。以上結果共同說明INSL5可直接作用於鼻咽癌細胞促進鼻咽癌的發生髮展。 此外，我們首次發現EB病毒裂解期相關基因之一BZLF1可以顯著上調INSL5的表達，並且二者在鼻咽癌組織的表達具有良好的正相關。隨後螢光素酶實驗和Chip實驗證實BZLF1通過結合INSL5啟動子c-Jun序列促進INSL5的表達，說明在EB病毒促進鼻咽癌的發生髮展過程中INSL5同樣起著重要的作用。另外，我們觀察到INSL5的受體GPCR142與鼻咽癌組織中的巨噬細胞存在共表達。結果發現INSL5多肽可誘導THP-1細胞向M2型巨噬細胞轉化；同時通過巨噬細胞與腫瘤細胞共培養發現INSL5多肽刺激的巨噬細胞能夠促進鼻咽癌細胞的侵襲能力。鼻咽癌細胞分泌的INSL5也可能通過旁分泌途徑作用於EB病毒和巨噬細胞間接促進鼻咽癌的轉移過程。 綜上說述，本研究通過對INSL5 研究，初步闡明了其在鼻咽癌中的作用及其機制，通過製備INSL5的中和性抗體，擬將INSL5-GPCR142作為鼻咽癌治療的新靶點。
